TGF-beta受體

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-beta或TGFβ)是一類結(jié)構(gòu)非常保守的多功能細(xì)胞因子，廣泛影響細(xì)胞的增殖、分化、胞外基質(zhì)中產(chǎn)物的生成等一系列生命過(guò)程，在胚胎發(fā)生、造血調(diào)控、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)等方面起著重要作用。TGF-對(duì)細(xì)胞的影響都是通過(guò)與細(xì)胞表面的特異性受體分子相結(jié)合,從而啟動(dòng)相應(yīng)的信號(hào)途徑使細(xì)胞作出相應(yīng)的反應(yīng)。細(xì)胞表面的特異性受體分子即為TGFβ受體。對(duì)TGFβ受體及信號(hào)通路的研究也是TGFβ相關(guān)研究的重要組成部分。

1、TGFβ受體分類

至今，在哺乳動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)將近40多個(gè)TGFβ，根據(jù)同源性將其可分為3個(gè)較大的亞家族：TGFβ各亞型（β1、β2、β3）、Activin和BMP，每一個(gè)家族都包括多個(gè)結(jié)構(gòu)相同但功能不同的成員^[1]。TGFβ家族是通過(guò)受體進(jìn)行信號(hào)傳遞的，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能特性可分為I型受體（TβRI）、II型受體（TβRII）和III型受體（TβRIII）。三類受體的分子量分別為53KDa、70~80KDa和280~330KDa。

其中，TβRI和TβRII是單次跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，具有內(nèi)在的激酶活性，是介導(dǎo)TGFβ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需的。I型、II型受體分子在胞外區(qū)有相似的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，在靠近N端位置都有含5個(gè)半胱氨酸的保守序列，這段保守序列在別的絲氨酸/蘇氨酸激酶中并不存在。因此，認(rèn)為這是一個(gè)與TGFβ和受體結(jié)合有關(guān)的結(jié)構(gòu)。Ⅰ、Ⅱ型TGF-βR均為糖蛋白，它們和TGF-β1的親和力要比和TGF-β2的親和力大10～80倍。TβRIII又名Endoglin或CD105，是一種蛋白聚糖，雖然也是跨膜蛋白，但其胞內(nèi)段缺乏激酶活性，不直接參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，主要是調(diào)節(jié)TGFβ同信號(hào)受體的結(jié)合。它與TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3的親和力近似，TGF-β1和TGF-β3為其主要配體。

2、TGFβ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

TβRI和TβRII復(fù)合物完整性是TGFβ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需的。I型受體與配體的結(jié)合很弱，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)時(shí)需結(jié)合II型受體。受體復(fù)合物的配體特異性取決于II型受體，而I型受體可增加復(fù)合物的親和力。II型受體可自動(dòng)磷酸化，與配體結(jié)合后，其蛋白激酶活性催化I型受體GS區(qū)的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化，磷酸化的I型受體再轉(zhuǎn)磷酸化細(xì)胞內(nèi)的一組被稱為Smads的下游信號(hào)蛋白分子。

Smads蛋白是一類直接參與TGFβ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子，在TGFβ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中起重要作用。依賴于I型受體而活化的Smad分子被稱為受體調(diào)節(jié)型Smad（R-Smad），這一類Smad在特定的TGFβ的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)揮作用，包括Smad2、3、5和8。R-Smad一旦被激活就會(huì)和其他的Smad分子相結(jié)合，如Smad4，它可以和大多數(shù)R-Smad結(jié)合，又稱為共調(diào)節(jié)性Smad（Co-Smad）。哺乳動(dòng)物中僅發(fā)現(xiàn)Smad4可調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，兩者結(jié)合后形成R-Smad/Co-Smad復(fù)合物，然后通過(guò)轉(zhuǎn)位入核，同核內(nèi)其他的調(diào)控因子共同調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。另一型Smad為抑制型（I-Smad)），如Smad-6、7，通過(guò)阻斷R-Smad與受體或Co-Smad的結(jié)合,對(duì)Smad的信號(hào)通路發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用。TGFβ/Smads信號(hào)通路是TGFβ發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的主要通路，除此之外，TGFβ還能以非Smads信號(hào)途徑的方式激活MAPK信號(hào)通路和PI3K/Akt信號(hào)通路（如圖1所示）^[2]。