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C5AR1:補體系統潛力分子,有望助力新型冠狀病毒(COVID-19)治療!

日期:2021-11-19 13:13:27

當前,新型冠狀病毒(COVID-19)肺炎在全球的形式依然不容樂觀,COVID-19的防范和治療手段,已成為學術界和藥界科學家們的研究重點。除了熱門的COVID-19中和抗體的治療研究,大量的臨床數據已證明,COVID-19患者往往伴隨補體系統的過度激活,從而誘發細胞因子風暴,接連導致呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS),或更為嚴重的多器官衰竭。既然補體系統過度激活是COVID-19后續一系列癥狀的誘因,那么是否可以有針對性的干預補體系統分子,開發新的治療策略呢?

2020年7月,科研頂級期刊《Nature》雜志所發表的文章“Association of COVID-19 inflammation with activation of the C5a-C5aR1 axis”揭示了新冠肺炎與激活C5a-C5AR1軸的關聯性。研究證明,通過抑制C5a-C5AR1來抑制補體活性,有助于在病毒感染狀態下,幫助免疫系統恢復正常功能,更好的發揮機體自身的抗病毒機制。為此,科學家們針對補體系統中的主要效應分子做了大量的研究。C5AR1作為C5a的受體,多款基于C5AR1的靶向藥已處于臨床階段,受到行業青睞。

什么是補體系統?

在介紹C5AR1靶點之前,我們先了解下補體系統。補體是由30余種可溶性蛋白、膜結合性蛋白和補體受體組成的多分子系統,故稱為補體系統。補體作為機體天然免疫中的重要成分,當參與防衛時,會迅速產生大量的補體前體蛋白來響應和檢測威脅,對消除外來抗原的侵害,維護機體內環境的平衡具有重要作用。但因為某些情形,補體異常表達時,就會引起疾病損傷。所以說,一方面補體可參與對抗感染的防御機制,另一方面又是免疫病理過程中引起組織損傷、炎癥反應和過敏反應的介導物。然而近年來,科學研究越來越深入地揭露了補體系統在多種疾病(例如血管炎、狼瘡性腎炎、癌癥、視網膜疾病等)中發揮的促進作用。靶向補體系統的組分進行藥物開發,也成為了治療相關疾病的新思路。

而針對新冠肺炎,當病毒感染人體后,并不是病毒本身的威力。如前所述,因為COVID-19感染后,可過度激活補體系統,導致細胞因子風暴聯級反應,從而引起多器官衰竭(COVID-19是如何誘發細胞因子風暴的呢?點擊查看以往文章)。

C5AR1靶點簡介

C5AR1(C5a過敏毒素趨化受體,C5a-R或CD88)是一種經典的G蛋白偶聯受體。C5AR1又稱為補體片段C5a受體,在先天性免疫反應中起著關鍵作用。作為補體系統的一部分,補體通路產生的補體C5a分子與其受體C5AR1結合,激活C5AR1-C5a軸。C5AR1與C5a互相作用,進而發揮促炎作用。C5AR1主要在粒細胞、單核細胞、樹突狀細胞和多種腫瘤組織中的MDSCs(骨髓源性抑制細胞)上表達。大量研究表明,靶向此過程可治療多種相關疾病,包括慢性腎臟疾病,心血管疾病,神經系統疾病,以及癌癥等。更重要的是,Nature報道的一項研究證實,重癥COVID-19與全身炎癥反應相關,患者機體出現炎癥和凝血,并伴隨肺和腎臟損傷。這項研究提供了COVID-19重要的生物標記物和潛在治療方法。尤其是針對正在進行的補體抑制劑治療COVID-19的研究,提供了一個新治療靶點。

C5AR1-C5a在COVID-19中的作用機制

在人體中,C5AR1與C5a結合引發炎癥信號。不正常的補體激活導致過量C5AR1-C5a信號,進而引發機體的自我攻擊和過度反應,這是許多自身炎癥性疾病的起因。在危重新冠發生的患者中,科學家發現,補體C5AR1-C5aR軸激活后,可以募集并激活肺臟中性粒細胞和單核細胞,參與ARDS發生。研究指出,可溶性C5a的增加與COVID-19嚴重程度成正比;同時,外周血和肺中髓系來源細胞C5AR1表達增高,這提示C5AR1-C5aR軸可能參與了ARDS發生。

如圖1所示,C5AR1-C5a參與COVID-19的模型表明,SARS-CoV-2通過與位于II型肺泡細胞上的ACE2受體結合,進入人類氣道上皮細胞。左半圖,在非嚴重的COVID-19中,由于免疫系統的有效作用,感染仍然局限于上皮細胞,C5AR1-C5a結合,招募骨髓細胞,但未引發炎癥風暴;右半圖,在嚴重的COVID-19中,SARS-CoV-2發生免疫逃逸,穿過上皮細胞并感染內皮細胞,C5AR1-C5a結合,招募的骨髓細胞和內皮細胞釋放大量的炎癥細胞因子,誘導COVID-19相關的細胞因子風暴和內皮炎相關的微血栓形成,進而引發急性呼吸衰竭為特征的暴發性疾病。因此,阻斷C5AR1-C5aR軸將可限制受損器官中的髓樣細胞浸潤,并預防與COVID-19患者ARDS相關的嚴重肺部炎癥和內皮炎。

C5AR1-C5a參與COVID-19調控

圖1. C5AR1-C5a參與COVID-19調控

C5AR1靶點在研項目

2021年10月8日,Chemocentryx公司的首個靶向C5AR1的藥物上市(Avacopan),用于中性粒細胞胞漿自身抗體相關血管炎和肉芽腫治療。國內,上海天境生物科技的TJ-210001(MOR044254),用于實體瘤治療,處于臨床一期。在COVID-19治療方面,C5AR1臨床藥物研發并不容易,尚未有轉化為臨床益處的藥物,但值得期待。

補體藥物近年來備受業界關注,Chemocentryx公司的C5AR1小分子抑制劑獲FDA批準上市后,Chemocentryx的股價也直接翻倍,市值達到27億美元。目前,補體系統家族內的4個靶點C5a、C3、C5和C5AR1均展開了針對新冠肺炎的相關研究。而C5a-C5AR1軸在COVID-19發病中的突出作用,對于新冠病毒肺炎的治療和藥物開發提供了重要思路。靶向C5a/C5AR1已經在一些補體驅動的炎癥性疾病中得到臨床試驗支持的科學證據。目前,在新型冠狀病毒的治療方面,靶向C5AR1的臨床研究值得深入展開。基于C5AR1的靶點藥物研發,有望為解決高價值但存在巨大困難的藥研目標提供獨特的機會。

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Recombinant Human C5AR1-VLPs 活性蛋白實驗驗證數據

● High Specificity Validated by Western blot (WB).

CSB-MP003996HU is detected by Mouse anti-6*His monoclonal antibody.

● Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA.

Immobilized human C5AR1 at 10 μg/ml can bind anti-C5AR1 recombinant antibody (CSB-RA003996A0HU). The EC50 is 1.239-3.760 ng/mL.

參考文獻:

[1] Carvelli, Julien, et al. "Association of COVID-19 inflammation with activation of the C5a-C5aR1 axis." nature 588.7836 (2020): 146-150.

[2] 2. Das, Aurosikha, Lalita Mohan Behera, and Soumendra Rana. "Interaction of Human C5a with the Major Peptide Fragments of C5aR1: Direct Evidence in Support of “Two-Site” Binding Paradigm." ACS omega 6.35 (2021): 22876-22887.

[3] Chouaki Benmansour, Nassima, Julien Carvelli, and Eric Vivier. "Complement cascade in severe forms of COVID-19: Recent advances in therapy." European Journal of Immunology 51.7 (2021): 1652-1659.

[4] Ishida, Torao, et al. "A Greater increase in C5aR1-level at onset and a smaller decrease in IgG-level after recovery in severer COVID-19 patients: a new analysis of existing data with Ishida's t-test1 and t-test2." (2021).

[5] Lim, Endry HT, et al. "Complement inhibition in severe COVID-19-Blocking C5a seems to be key. "EClinicalMedicine 35 (2021).

[6] Apostolidis, Sokratis A., et al. "Signaling through FcγRIIA and the C5a-C5aR pathway mediates platelet hyperactivation in COVID-19." bioRxiv (2021).


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