乳腺癌
乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤,在早期非轉移性疾病患者中可治愈率達到70%至80%。全球每年有超過130萬名女性被診斷出乳腺癌,使其成為僅次于肺癌的第二常見癌癥形式 [1][2]。
所有乳腺癌起源于乳腺的終末小葉單位(乳腺的功能單位)的集合管(圖1)。目前,臨床實踐通常根據組織學和分子特征使用五個亞型的代理分類,包括三陰性、HER2豐富型(非內皮樣)、luminal B樣HER2陽性、luminal B樣HER2陰性和luminal A樣乳腺癌。

圖1. 乳腺的結構
*該圖源自《自然評論》的一篇出版物 [3]。
臨床上通常使用代理內在亞型,并基于組織學和免疫組化表達關鍵蛋白質,包括雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體2(HER2)和增殖標記物Ki67。表達ER和/或PR的腫瘤被稱為“激素受體陽性”;不表達ER、PR和HER2的腫瘤被稱為“三陰性”。
除了上述的三種關鍵蛋白質外,還有許多蛋白質在乳腺癌的發展中起著重要作用。在本文中,我們根據NCG(癌癥基因的重復性、同源性和網絡特性分析的網絡資源)提供的信息,列出了乳腺癌中涉及的部分蛋白質。
在這里,我們展示了乳腺癌機制中涉及的幾個關鍵靶點,包括:
● ERBB2(受體酪氨酸激酶2),也被稱為CD340或HER2,是人類中由ERBB2基因編碼的蛋白質。在正常細胞中,HER2在不同的細胞過程和維持HER2蛋白的表達水平中起著重要作用。然而,HER2基因或蛋白質的過度表達可能導致腫瘤形成和遷移。HER2形成二聚體后抑制自噬以促進細胞遷移。
越來越多的證據表明,25%~30%的乳腺癌患者為HER2陽性。此外,目前乳腺癌最常用的靶向藥物就是以ERBB2作為靶點開發的,包括曲妥珠單抗(Trastuzumab)、佩珠珠單抗(Pertuzumab)、埃替妥珠單抗(Ado-trastuzumab emtansine)、依奈替單抗(Inetetamab)和曲妥珠單抗生物類似藥物(Trastuzumab biosimilar)等。
● PIK3CA(磷酸二酯酶酯酶4,5-雙磷酸3-激酶催化亞基α)基因提供了制造p110α蛋白質的指令,它是一種稱為磷酸二酯酶酯酶3激酶(PI3K)的酶的一部分(亞單位)。PIK3CA是浸潤性乳腺癌(IBC)中最常見的突變基因之一,并且是不良預后的生物標志物。這些突變通常與磷酸二酯酶酯酶3激酶信號通路的過度激活有關,其中涉及AKT的磷酸化增加(p-AKT)[4]。目前,一種名為Alpelisib的磷酸二酯酶酯酶3激酶α抑制劑已被批準用于乳腺癌治療。此外,目前有三種磷酸二酯酶酯酶3激酶α抑制劑正在臨床III期研究中用于乳腺癌治療,包括Taselisib、Dactolisib和Buparlisib。
● TP53(腫瘤蛋白P53),也被稱為p53,作為一種腫瘤抑制因子,它通過阻止細胞過快或無控制地生長和分裂(增殖)來調節細胞分裂。TP53突變是浸潤性乳腺癌中最常見的遺傳改變。雖然在30%的乳腺癌中發生突變,但在大約80%的三陰性(TN)腫瘤中發生突變 [5]。目前,已經有一種名為INGN 225的P53基因刺激劑進入了乳腺癌治療的II期臨床開發階段。
● AKT1(RAC-alpha絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶)是Akt家族中的三種同功異構體之一,編碼一種稱為激酶B alpha(PKBα)的蛋白質。激活的AKT1磷酸化大量下游底物,在調節細胞生長、代謝、增殖、凋亡、血管生成和藥物反應方面起著關鍵作用 [6]。許多研究證明AKT1是乳腺癌轉移的抑制劑 [7]。Akt1的激活抑制了乳腺癌細胞的運動和侵襲。目前,Ipatasertib Dihydrochloride和Capivasertib作為AKT1抑制劑已進入臨床III期開發階段。
● GATA3是GATA轉錄因子家族的成員之一,含有六個鋅指結構,被發現在乳腺上皮的發育中起著重要作用。它在乳腺中的腺上皮細胞中高表達 [8]。GATA3的表達水平最高出現在乳腺癌的腺型類型中,并且隨著腫瘤分級的增加而降低 [9]。此外,高水平的GATA3表達與絕經前ER陽性乳腺癌患者的生存結果顯著相關,但與絕經后患者無關 [10]。
參考文獻:
[1] Grayson M. Breast cancer [J]. Nature. 2012, 485(7400): S49.
[2] Woolston C. Breast cancer [J]. Nature. 2015, 19;527(7578):S101.
[3] Nadia Harbeck, Frédérique Penault-Llorca, Javier Cortes, et al. Breast cancer [J]. Nature review. 2019, 5:66.
[4] Marie Colombe Agahozo, Anieta M. Sieuwerts, S. Charlane Doebar et al. PIK3CA mutations in ductal carcinoma in situ and adjacent invasive breast cancer [J]. Endocr Relat Cancer. 2019, 26(5):471-482.
[5] Michael J Duffy, Naoise C Synnott and John Crown. Mutant p53 in breast cancer: potential as a therapeutic target and biomarker [J]. Breast Cancer Res Treat. 2018, 170(2):213-219.
[6] Andrés López-Cortés , Paola E. Leone , Byron Freire-Paspuel, et al. Mutational Analysis of Oncogenic AKT1 Gene Associated with Breast Cancer Risk in the High Altitude Ecuadorian Mestizo Population [J]. BioMed Research International. 2018.
[7] Wei Li, Jiu-Zhou Hou, Jie Niu et al. Akt1 inhibition promotes breast cancer metastasis through EGFR-mediated β-catenin nuclear accumulation [J]. Cell Communication and Signaling. 2018, 16(82).
[8] Ashley Cimino-Mathews, Andrea P Subhawong, Peter B Illei et al. GATA3 expression in breast carcinoma: utility in triple-negative, sarcomatoid, and metastatic carcinomas [J]. Hum Pathol. 2013, 44 (7): 1341-9.
[9] Yoon NK Maresh EL Shen D et al. Higher levels of GATA3 predict better survival in women with breast cancer [J]. Hum Pathol. 2010, 41:1794–1801.
[10] Hosoda M Yamamoto M Nakano K et al. Differential expression of progesterone receptor, FOXA1, GATA3, and p53 between pre- and postmenopausal women with estrogen receptor-positive breast cancer [J]. Breast Cancer Res Treat. 2014, 144: 249–261.