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肝細胞癌

肝細胞癌是世界上第五常見的癌癥,也是最常見的原發性肝癌類型。長期患有肝病的人群患肝細胞癌的風險較高。目前,乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)仍然是全球最重要的HCC風險因素,但在未來幾年內它們的重要性可能會下降 [1]。肝細胞癌的發病率正在上升,這主要歸因于丙型肝炎感染的增加。

慢性肝病患者存在持續的肝臟炎癥、纖維化和異常肝細胞再生。這些異??梢詫е赂斡不⒋龠M一系列基因和表觀遺傳事件的發生,最終導致非典型結節的形成 [2]。肝細胞癌細胞積累體細胞DNA變異,包括突變和染色體異常。人類肝癌發生過程中的關鍵分子和組織學改變如圖1所示。星號(*)表示高水平的DNA擴增。在非增殖類別中,CTNNB1突變的腫瘤富集了免疫排除。AFP代表α-胎蛋白,HBV代表乙型肝炎病毒,HCV代表丙型肝炎病毒。

肝細胞癌的主要遺傳學改變和分子分型

圖1. 肝細胞癌的主要遺傳學改變和分子分型

*此圖表來自N Engl J Med [2] 的出版物

如圖1所示,TERT啟動子的突變是最常見的遺傳改變,約占[3]病例的60%。它們可在不典型增生結節中檢出,且TERT啟動子是反復出現的。本文根據NCG(分析癌基因的可重復性、同源性和網絡特性)提供的信息,列出了與肝細胞癌相關的部分蛋白。

在此,我們展示了參與肝細胞癌發生機制的幾個關鍵靶點,包括:

● TP53(腫瘤蛋白P53)被描述為"基因組的守護者",因為它在保持穩定性方面起著重要作用,可以防止基因組突變。p53基因的突變會使其正常功能喪失,導致基因組不穩定和失控生長。許多研究表明,在肝細胞癌中p53經常發生突變 [4-6]。

● ARID2(AT-rich interactive domain 2)是SWI/SNF復合物的組成部分,它在染色質重塑復合物中發揮作用,促進基因轉錄 [7]。肝細胞癌是經常發生ARID2突變的癌癥類型。對139例肝細胞癌的外顯子測序發現了先前描述的基因如CTNNB1或TP53中的預期突變,并且還意外發現了ARID2的缺失突變。ARID2的突變包括誘導移碼插入或缺失、無義突變和剪切位點突變,沒有主要的熱點突變區域 [8]。

● ARID1A(AT-rich interactive domain-containing protein 1A)是SWI/SNF染色質重塑復合物的一個組成部分,最近被認為是一個腫瘤抑制基因,在肝細胞癌中經常發生突變 [9]。胡超波等人已經證明,ARID1A缺失會激活Ang2依賴性血管生成,促進肝細胞癌的進展。在肝細胞癌中喪失ARID1A會增加對Ang2阻斷和索拉非尼治療的敏感性 [10]

● CTNNB1(β-連環蛋白)是一種具有雙重功能的蛋白,參與細胞間粘附和基因轉錄的調節和協調。新的證據表明,在肝細胞癌(HCC)中CTNNB1基因的突變與免疫排斥有關,攜帶CTNNB1突變的HCC患者傾向于對抗PD1療法表現出主要的耐藥性 [11]

● AXIN1(軸抑制蛋白1)是β-連環蛋白破壞復合物的一個組成部分,通過磷酸化和泛素化調節CTNNB1的水平,調控Wnt信號通路 [12]。AXIN1是Wnt/β-連環蛋白通路的成員,在肝細胞癌(HCC)中最常見的通路異常。AXIN1的突變占HCC突變的約10% [13]。

參考文獻:

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[8] Robin Loesch, Linda Chenane and Sabine Colnot. Settings ARID2 Chromatin Remodeler in Hepatocellular Carcinoma [J]. Cells. 2020, 9(10), 2152.

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[13] Shirley Abitbol, Rajae Dahmani, Cédric Coulouarn et al. AXIN deficiency in human and mouse hepatocytes induces hepatocellular carcinoma in the absence of β-catenin activation [J]. J Hepatol. 2018, 68(6):1203-1213.


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