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卵巢癌

卵巢癌是一種起源于卵巢的癌癥,卵巢不僅產(chǎn)生卵子,還分泌雌激素和孕激素。卵巢癌通常在蔓延到盆腔和腹腔之后才被發(fā)現(xiàn)。卵巢癌可分為三大類別,包括上皮性腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤和特殊的間質(zhì)細(xì)胞腫瘤。其中,絕大多數(shù)的卵巢癌是上皮性卵巢癌(EOC)。EOC又可進(jìn)一步分為兩種主要組織學(xué)亞型:I型和II型腫瘤。I型腫瘤生長(zhǎng)較慢,通常源自可識(shí)別的前體細(xì)胞。然而,II型腫瘤具有高級(jí)別和快速進(jìn)展的特點(diǎn) [1]

多種因素可能增加患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn),包括遺傳因素、年齡、絕經(jīng)后激素治療使用、不孕和未生育 [2]。目前,在卵巢癌中最深入研究的遺傳改變是與DNA修復(fù)有關(guān)的(圖1)。如圖1a所示,雙鏈DNA斷裂和同源修復(fù)過程始于精子發(fā)生11同源物1(MRE11)-RAD50-尼姆根斷裂綜合征蛋白1(NBS1)(MRN)復(fù)合物對(duì)雙鏈斷裂的識(shí)別和感應(yīng),該復(fù)合物作為絲氨酸蛋白激酶ATM的激活位點(diǎn)。在圖1b中,DNA錯(cuò)配修復(fù)由MutS蛋白同源物2(MSH)蛋白、內(nèi)切酶PMS2和增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)介導(dǎo)。

DNA修復(fù)機(jī)制與卵巢癌

圖1. DNA修復(fù)機(jī)制與卵巢癌

一些研究表明,在卵巢癌中常見的遺傳基因包括BRCA1、BRCA2和BRIP1,它們屬于Fanconi貧血通路(RAD51C、RAD51D、BRIP1、PALB2和BARD1)以及參與DNA錯(cuò)配修復(fù)的基因(MSH2、MSH6、MLH1和PMS2)[3-6]。在本文中,我們列出了基于NCG提供的信息,與卵巢癌相關(guān)的部分靶點(diǎn)。NCG是一個(gè)用于分析癌癥基因的復(fù)制性、正交性和網(wǎng)絡(luò)特性的網(wǎng)絡(luò)資源。

在這里,我們展示了與卵巢癌機(jī)制相關(guān)的幾個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn),包括:

● NF1(神經(jīng)纖維瘤病類型1)是一個(gè)RAS GTP酶活化蛋白,負(fù)調(diào)控Ras信號(hào)傳導(dǎo) [7]。新興研究指出了神經(jīng)纖維瘤病類型1與卵巢癌之間的關(guān)聯(lián) [8]。該研究發(fā)現(xiàn),NF1基因的雙等位基因失活是高級(jí)別漿液性卵巢癌(HGSOC)腫瘤發(fā)生的早期事件。NF1通路可能是NF1患者中發(fā)展HGSOC的潛在治療靶點(diǎn)。

● BRCA1(乳腺癌易感基因1)BRCA2(乳腺癌易感基因2)在同源重組修復(fù)雙鏈斷裂過程中起著關(guān)鍵作用。它們?yōu)閰⑴c雙鏈DNA修復(fù)的其他蛋白提供支架,主要通過缺陷的同源重組實(shí)現(xiàn) [9]。它們可以穩(wěn)定RAD51-單鏈DNA復(fù)合物。BRCA1的生殖細(xì)胞系突變?cè)诖蠹s5%的卵巢癌患者中存在。

● KRAS(Kirsten rat sarcoma病毒癌基因同源體)是MAP激酶(MAPK)通路的成員。KRAS基因突變是卵巢癌中最常見的遺傳異常之一。隨著新的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)靶向治療在卵巢癌中的研究不斷深入,對(duì)KRAS的興趣再次增加 [10]。

● RB1(視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因,pRb)是一個(gè)腫瘤抑制蛋白,在多種重要癌癥中發(fā)揮功能失調(diào)。RB1的功能是通過抑制細(xì)胞周期進(jìn)展來防止過度細(xì)胞生長(zhǎng),直到細(xì)胞準(zhǔn)備好進(jìn)行分裂。pRb是細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)節(jié)因子,通過封閉多種參與細(xì)胞生長(zhǎng)的核蛋白來實(shí)現(xiàn)。pRb通路的變化在上皮性卵巢癌(EOC)中經(jīng)常觀察到;大約30%的卵巢癌在RB1基因位點(diǎn)表現(xiàn)為等位基因喪失 [11]

參考文獻(xiàn):

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[10] Veronika Auner, Gernot Kriegsh?user, Dan Tong et al. KRAS mutation analysis in ovarian samples using a high sensitivity biochip assay [J]. BMC Cancer. 2009, 9, 111.

[11] Honglin Song, Susan J. Ramus, Danielle Shadforth et al. Common Variants in RB1 Gene and Risk of Invasive Ovarian Cancer [J]. Cancer Research. 2006.


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