目前，已經確定了兩種離散的正常結腸到結直腸癌的演變序列（圖1）。這兩種序列都涉及正常結腸上皮細胞向畸形隱窩、早期和晚期息肉的演變，然后進展到早期癌和晚期癌。“經典”或傳統途徑（頂部）涉及結腸腺瘤的發展，可進展為腺癌。另一條途徑（底部）涉及齒狀息肉及其演變為齒狀結直腸癌，在過去的5-10年中已有描述。圖1顯示了每個序列中發生突變或表觀遺傳改變的基因。正如您所見，兩條途徑之間有一些共享的基因（如KRAS），而其他基因是獨特的（如BRAF）。

在本文中，我們根據NCG提供的信息列出了部分涉及結直腸癌的靶點（NCG是一個用于分析癌癥基因的復制能力、同源性和網絡特性的網絡資源）。

結直腸癌的進展受一系列明確定義的遺傳改變驅動，包括APC、BRAF、KRAS、PIK3CA、p53和FBXW7的突變。在這里，我們列出了幾個參與結直腸癌機制的關鍵靶點，包括：

● APC（腺瘤性息肉患者大腸癌基因）的功能與Wnt信號傳導通路有關。在正常情況下，APC能導致α-連環蛋白的降解，從而影響細胞粘附、遷移和凋亡 ^[5-7]。由于APC失活足以引發腫瘤發展，APC突變會影響α-連環蛋白的降解，截斷的APC片段會刺激結直腸癌細胞遷移并引發染色體不穩定性 ^[8]。

● KRAS（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）是MAP激酶（MAPK）通路的成員，是參與細胞內信號轉導的小GTP酶 ^[9]。KRAS突變會導致KRAS蛋白活性的失調，使其失去GTP酶活性并獲得致癌活性。KRAS基因的第2和第3外顯子的點突變負責惡性轉化。KRAS突變在伊朗結直腸癌患者中的觀察率約為37.4% ^[10]。

此外，結直腸癌中的KRAS突變通常與BRAF突變呈負相關 ^[11]。Li等人此前證明與低期癌相比，KRAS/PIK3CA雙突變在IV期結直腸癌患者中明顯更頻繁。KRAS/PIK3CA雙突變可能通過協同作用在PI3K-AKT通路的激活中誘導轉移 ^{[12] [13]}。

● SMAD4（SMAD家族成員4），也稱為反對異頭二十面體同源物4，是一種在所有后生動物中高度保守的蛋白質。它屬于SMAD家族的轉錄因子蛋白，作為TGF-β信號轉導的介質。關于SMAD4蛋白在結直腸癌中的丟失報道范圍從9%到66%（9.3%，14%，66%），它是早發型結直腸腫瘤和其他年齡組診斷的結直腸癌的共同特征 ^[14]。

● FBXW7（F-box和WD重復結構域含有7）是F-box家族蛋白的一員，構成Skp1、Cul1和F-box蛋白（SCF）泛素連接酶復合物的一個亞單位。它是一個潛在的腫瘤抑制基因，調節多個目標如cyclin E、c-Myc、c-Jun和Notch的泛素化和蛋白質降解 ^[15]。

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