類器官在新冠研究中的應用
自從2019年SARS-CoV-2出現以來,世界各地的人不斷受到感染。盡管專家們已經研制出幾種有效的疫苗,但是這種病毒仍然無法被徹底消滅。目前,仍然針對SARS-CoV-2的特效藥,SARS-CoV-2不斷地突變和進化使研究進程非常困難。此外,缺乏研究SARS-CoV-2發病機制和抑制方法的人源化病毒感染模型是制約COVID-19治療候選藥物開發的關鍵問題之一。
在 SARS-CoV-2 病毒出現之前,類器官在傳染病建模中的應用在很大程度上被低估了。類器官是病毒、細菌和原生動物感染的通用模型。它們可以提供有關病原體生物學和藥物篩選的快速可靠的信息,從而在抗擊新的傳染病中發揮關鍵作用。
1、新型冠狀病毒類器官應用研究進展
考慮到類器官與體內相應器官在組織學和遺傳特征上的高度相似性,類器官團成為研究 SARS-CoV-2 與宿主相互作用的“替身”發揮了作用 [1]。這個系統由肺、腦、心、腎和其他類器官模型組成,主要用于模擬 SARS-CoV-2 感染實驗,進而研究感染靶點和篩選候選藥物。

圖1. 人類 iPSC 衍生的類器官模型在 CDVID-19 研究中的應用
圖片來源:https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2021.720099/full
Paola Spitalieri等人在體外模擬人類胎兒肺器官的發育和成熟過程中,成功制備了可長期培養的人肺類器官(hLORGs)[2]。該模型目前用于細胞趨向性、宿主細胞反應、影響病毒易感性的遺傳變異、新藥候選篩選等。
韓玉玲等人已經表明,由人類多能干細胞 (hPSC-LOs) 誘導的肺類器官模型能夠感染 SARS-CoV-2,并表現出趨化因子誘導SARS-CoV-2感染[3]。研究發現,肺泡II型樣細胞(AT2)標志物可在干細胞中高表達,肺類器官中的AT2樣細胞群與人肺AT2細胞高度相似。此外,ACE2、TMPRSS2 和 FURIN 均富含 AT2 樣細胞。
2020 年,Eric Song 等人觀察到感染 SARS-CoV-2 后人腦類器官伴隨感染,并且受感染神經元和鄰近神經元的代謝產生變化 [4]。 Jacob等人發現炎癥信號相關基因的表達在感染 SARS-CoV-2 的腦類器官模型中上升 [5]。王等人利用腦類器官模型確定了 SARS-CoV-2 的重要致病因子:ApoE4 [6]。
Clevers 小組在人類 AdSC 衍生的腸道類器官樣本中觀察到 SARS-CoV-2 感染,再次確定了類器官在體外擁有快速有效地復制病毒感染過程的能力 [7]。Mithal 等人在人類腸道類器官中發現了幾個可以被 SARS-CoV-2 感染和激活的干擾素相關基因,包括 BST2、OASL、MX1、IFITM1 和 IRF7 [8]。這些基因的發現為后續的藥物開發提供了強有力的基礎和研究方向。
COVID-19 研究還使用其他相關的類器官,包括腎臟、視網膜、血管和肝臟類器官。 Monteil等人證明 SARS-CoV-2 可以直接與血管和腎臟類器官相互作用,并且這種相互作用可被臨床級可溶性 ACE2 阻斷 [9]。楊等人表明,人類肝臟類器官和膽管類器官也容易受到 SARS-CoV-2 感染,并且趨化因子的誘導模式與患者樣本中發現的相似 [10]。
研究人員發現了一些SARS-CoV-2相關蛋白,并通過類器官模型對其進行了結構功能研究和藥物設計篩選。
2、相關靶點
參考文獻:
[1] Bang M. Tran,Georgia Deliyannis, et al. Organoid Models of SARS-CoV-2 Infection: What Have We Learned about COVID-19 [J]? Organoids 2022, 1(1), 2-27.
[2] Spitalieri, Paola, et al. Two Different Therapeutic Approaches for SARS-CoV-2 in hiPSCs-Derived Lung Organoids [J]. Cells, 2022, 11.7: 1235.
[3] Yuling Han, Xiaohua Duan, et al. Identification of SARS-CoV-2 Inhibitors using Lung and Colonic Organoids [J]. Nature. 2021 Jan;589(7841):270-275.
[4] Song, Eric, et al. Neuroinvasive potential of SARS-CoV-2 revealed in a human brain organoid model [J]. 2020.
[5] Jacob, Fadi, et al. Human pluripotent stem cell-derived neural cells and brain organoids reveal SARS-CoV-2 neurotropism predominates in choroid plexus epithelium [J]. Cell stem cell, 2020, 27.6: 937-950. e9.
[6] Wang, Lu, et al. A human three-dimensional neural-perivascular 'assembloid' promotes astrocytic development and enables modeling of SARS-CoV-2 neuropathology [J]. Nature medicine, 2021, 27.9: 1600-1606.
[7] Lamers, Mart M., et al. SARS-CoV-2 productively infects human gut enterocytes [J]. Science, 2020, 369.6499: 50-54.
[8] Mithal, Aditya, et al. Human pluripotent stem cell-derived intestinal organoids model SARS-CoV-2 infection revealing a common epithelial inflammatory response [J]. Stem cell reports, 2021, 16.4: 940-953.
[9] Monteil V, Kwon H, Prado P, et al. Inhibition of SARS-CoV-2 Infections in Engineered Human Tissues Using Clinical-Grade Soluble Human ACE2 [J].Cell, 2020, S0092-8674 (20) 30399-8.
[10] YANG, Liuliu, et al. A human pluripotent stem cell-based platform to study SARS-CoV-2 tropism and model virus infection in human cells and organoids [J]. Cell stem cell, 2020, 27.1: 125-136. e7.