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肺類器官

肺部系統(tǒng)由氣道和肺泡腔兩部分組成,組織和細胞的復(fù)雜性確保了肺的免疫防御和氣體交換功能。傳統(tǒng)的體外細胞實驗和動物模型在今天已被廣泛用于闡釋人肺發(fā)育、生理和發(fā)病機制,但這些模型都不能準(zhǔn)確再現(xiàn)人肺環(huán)境與細胞之間的相互作用。研究表明,肺類器官是目前最接近人體肺系統(tǒng)的模型,以肺類器官為代表的體外肺模型也成為研究肺發(fā)育、功能和疾病病理學(xué)的更容易獲得的工具。

1、肺類器官的應(yīng)用

肺類器官再現(xiàn)了人類氣道的特征,例如黏膜分泌、纖毛運動和再生。利用這種生物學(xué)相關(guān)性,肺類器官可用于研究肺損傷的修復(fù)/再生機制以及肺病的表型變化,也可用于毒性評估或藥物測試。

肺類器官結(jié)構(gòu)是中空的,內(nèi)部空腔,因此容易透光,可以用3D 生物分子和共聚焦成像方法定量分析細胞內(nèi)容物、細胞存活評估和特定標(biāo)記物的細胞分選。

由肺細胞產(chǎn)生的類器官也可用于研究早期肺癌以及識別和測試潛在的治療方法。肺癌類器官模型可以在保留親本腫瘤基因組變化的基礎(chǔ)上,模擬腫瘤復(fù)雜的細胞結(jié)構(gòu)和生物學(xué)行為。因此,肺癌類器官被廣泛應(yīng)用于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、生物標(biāo)志物研究以及肺癌藥物篩選和療效預(yù)測等方面。近年來,肺癌類器官模型已成為腫瘤研究領(lǐng)域重要的臨床前模型。

肺類器官的建立

圖1. 肺類器官的建立

2、肺類器官研究現(xiàn)狀

1993 年,Puchelle 及其同事在膠原蛋白中描述了成人氣道上皮的第一個自組織 3D 結(jié)構(gòu) [1]。 Rossant 及其同事首先描述了從人類 iPSC 中生成肺類器官的過程,其中包括使用 CFTR 突變 iPS 細胞作為模擬囊性纖維化 (CF) 的概念驗證 [2]。Dye 等人采用改良后的方法來產(chǎn)生具有基底細胞、纖毛細胞和棒狀細胞的成熟肺類器官 [3]

2017年,Hans 和他的同事使用hiPSCs方法獲得肺類器官,這是首批與人類肺組織類似且包含分支氣道和肺泡結(jié)構(gòu)的培養(yǎng)物 [4]。研究人員用呼吸道合胞病毒 (RSV) 感染了肺部類器官,導(dǎo)致小氣道阻塞和細支氣管炎,這與在人體肺部環(huán)境觀察到的情況一致。譚等人使用成人原代支氣管上皮細胞、肺成纖維細胞和肺微血管內(nèi)皮細胞的 3D 組合成功研發(fā)出氣道類器官 [5]

2021年,美國德克薩斯大學(xué)泰勒醫(yī)學(xué)中心的Ji Honglong教授在靶向治療領(lǐng)域的知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了題為《Fibrinolytic niche is required for alveolar type 2 cell-mediated alveologenesis via a uPA-A6-CD44+-ENaC signal cascade》的文章。這項研究是國際上首次發(fā)現(xiàn)尿激酶uPA通過A6-CD44+-ENaC信號軸調(diào)控肺上皮干細胞再生的新機制[6]。通過肺泡類器官的體外培養(yǎng),首次證明纖溶系統(tǒng)對ENaC的調(diào)節(jié)作用,揭示纖溶系統(tǒng)可能作為肺泡干細胞修復(fù)再生的新干預(yù)靶點。

類器官在 SARS-CoV-2 的研究中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用,COVID-19 正在全球范圍內(nèi)升級。為了獲得與患者感染 SARS-CoV-2 后的情況非常相似的結(jié)果,研究人員將肺類器官與其他類器官混合 [7]。肺部類器官的 SARS-CoV-2 感染高度概括了現(xiàn)實世界患者的肺部感染,并顯示了不同細胞類型在受感染的肺部發(fā)揮的特殊功能。肺和其他類器官,以及多組織器官芯片平臺,可用于識別 SARS-CoV-2 感染后器官的病理過程,篩選候選藥物以及開發(fā)和評估疫苗安全性和有效性 [8-10]

3、肺類器官培養(yǎng)細胞因子

4、肺類疾病研究靶點

參考文獻:

[1] Benali R, Tournier JM, et al. (1993) Tubule formation by human surface respiratory epithelial cells cultured in a three-dimensional collagen lattice [J]. Am J Physiol 264: L183–L192.

[2] Wong AP, Bear CE, et al. (2012) Directed differentiation of human pluripotent stem cells into mature airway epithelia expressing functional CFTR protein [J]. Nat Biotechnol 30: 876–882.

[3] Dye BR, Hill DR, et al. (2015) In vitro generation of human pluripotent stem cell derived lung organoids [J]. Elife 4: e05098.

[4] Chen, YW., Huang, S., de Carvalho, A. et al. A three-dimensional model of human lung development and disease from pluripotent stem cells [J]. Nat Cell Biol 19, 542–549 (2017).

[5] Tan Q, Choi KM, Sicard D, Tschumperlin DJ. (2017) Human airway organoid engineering as a step toward lung regeneration and disease modeling [J]. Biomaterials 113: 118–132.

[6] Gibran Ali, Mo Zhang, et al. Fibrinolytic niche is required for alveolar type 2 cell-mediated alveologenesis via a uPA-A6-CD44+-ENaC signal cascade [J]. Signal Transduction and Targeted Therapy 6, Article number: 97 (2021).

[7] Han Y, Duan X, et al. Identification of SARS-CoV-2 inhibitors using lung and colonic organoids [J]. Nature. 2020;589(7841):270–75.

[8] Zhao B, Ni C, Gao R, et al. Recapitulation of SARS-CoV-2 infection and cholangiocyte damage with human liver ductal organoids [J]. Protein Cell. 2020;11(10):771–5.

[9] Meyer-Berg H, Zhou Yang L, et al. Identification of aav serotypes for lung gene therapy in human embryonic stem cell-derived lung organoids [J]. Stem Cell Res Ther. 2020;11(1):448.

[10] Katsura H, Sontake V, et al. Human lung stem cell-based alveolospheres provide insights into SARS-CoV-2-mediated interferon responses and pneumocyte dysfunction [J]. Cell Stem Cell. 2020;27(6):890–904.


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