細胞自噬
自噬是指細胞內受損、變性或者衰老的蛋白質和細胞器被運輸到溶酶體,溶酶體對其進行消化降解。自噬是一種自我降解并普遍存在于體內的過程,其在清除代謝廢物進而會搜能量為細胞正常運轉提供能量的過程中發揮重要作用[1]。
1、自噬的過程
自噬形成要經過吞噬泡-自噬小體-自噬溶酶體的過程。首先,當自噬誘導信號被細胞接受后,胞漿某處會形成小膜結構。該膜結構為非球形、扁平狀雙層膜的碗狀結構,并不斷擴張,稱為自噬前體。其次,不斷延伸的自噬前體,將胞漿中的若干成分(包括細胞器)收口包入,成為密閉的球狀自噬體。自噬體通常有兩個特征:雙層膜,內含諸如線粒體、內質網碎片等胞漿成分。最后,自噬體形成后會與溶酶體發生融合,形成自噬溶酶體。期間溶酶體酶降解自噬體的內膜,使兩者的內含物合為一體,自噬體中的包含物被降解,將產物例如氨基酸、脂肪酸之類的輸送到胞漿中,重新利用供能,而殘渣則被排出細胞外或滯留于胞漿 [2]。
2、自噬的分類
根據細胞內底物運送到溶酶體腔的方式不同,哺乳動物的自噬可分為三種,分別是巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侶介導自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)。其中巨自噬是最主要的自噬形式。在巨自噬中由內質網來源的膜性結構通過擴展包裹待降解物形成自噬小體,然后與溶酶體融合并降解其內容物。在微自噬中,溶酶體的膜內陷直接包裹細胞內容物并在溶酶體內降解。在分子伴侶介導自噬中,胞質內蛋白需與分子伴侶結合,然后轉運到溶酶體腔中被溶酶體酶消化。CMA的底物是可溶蛋白分子,與前面兩種自噬相比,CMA降解途徑在清除蛋白質時有選擇性[3]。

圖1. Three types of autophagy in mammalian
此外,根據自噬對待降解底物的選擇性不同,自噬可進一步分為線粒體自噬(mitophagy)、內質網自噬(reticulophagy)、核糖體自噬(ribophagy)和過氧化物酶體自噬(pexophagy)等。其中,線粒體自噬是目前的一個研究熱點。
3、介導細胞自噬的重要因子
自噬是細胞自我降解的過程,涉及蛋白質降解、細胞器更新和細胞質成分的非選擇性分解,這些過程涉及多個基因的調控。自噬啟動始于ULK1(也稱為Atg1)復合物的激活(包括ULK1、ULK2、Atg13、FIP200/RB1CC1和Atg101),它激活由核心組分Beclin-1、VPS34/PIK3C3和其他被招募的可變組分(如Atg14L、UVRAG、AMBRA1等)組成的III類PI3K復合物,不同的III類PI3K復合物發揮不同功能[4][5]。與Atg16結合的Atg5-Atg12復合物介導自噬體膜的擴展,LC3和GABARAP家族成員與脂質磷脂酰乙醇胺(PE)結合后并被招募到膜上。Atg4與Atg7結合后,將LC3-I和PE偶聯并形成脂質結合形式LC3-II[6]。更多詳情,請點擊此處查看>>
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● ULK1激酶復合體組分
● Beclin-1核心復合體組分
● Beclin-1復合體活性調節蛋白
● 自噬泡延伸相關蛋白
● LC3家族
● LC3加工相關蛋白
● 自噬泡底物轉運蛋白
參考文獻:
[1] Danielle Glick, Sandra Barth, and Kay F. Macleod. Autophagy: cellular and molecular mechanisms [J]. J Pathol. 2010 May; 221(1): 3-12.
[2] Mizushima N. Autophagy: process and function [J]. Genes Dev. 2007, 21 (22): 2861-73.
[3] Parzych KR, Klionsky DJ. An overview ofautophagy: morphology, mechanism, and regulation [J]. Antioxid Redox Signal. 2014Jan 20;20(3):460-73.
[4] Zhiping Xie, Daniel J Klionsky. Autophagosome formation: core machinery and adaptations [J]. Nature Cell Biology. 2007, 9: 1102-1109.
[5] Jean M Mulcahy Levy, Christina G Towers, Andrew Thorburn. Targeting autophagy in cancer [J]. Nat Rev Cancer. 2017, 17(9): 528-542.
[6] Elena Shvets & Zvulun Elazar. Autophagy-independent incorporation of GFPLC3 into protein aggregates is dependent on its interaction with p62/SQSTM1 [J]. Autophagy. 2007, 3(4):323-8.