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單克隆抗體藥物綜述

日期:2022-12-09 10:22:00

1982年,全球第一個基因重組藥物Humulin(人胰島素)獲批上市。這是藥物獲取手段從化學合成或者中藥提取走向通過生物技術手段獲得的里程碑事件,同時標志著生物藥物領域從此進入快速發展的時代。1986年,FDA批準第一個治療性單克隆抗體藥物Orthoclone OKT3上市,拉開了單克隆抗體藥物發展的序幕。如今,生物制藥已走過30余年,隨著單克隆抗體的人源化程度提升,單抗藥物的療效得到了更好的發揮。截至目前,單抗藥物已被批準治療多種疾病,成為了生物醫藥的重要組成部分。


1. 什么是單克隆抗體藥物?

單克隆抗體(monoclonal antibody)是指由單一B細胞克隆產生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體,通常采用雜交瘤(hybridoma)技術來制備。單抗藥物的主要思想是基于疾病相關靶點及其信號通路,通過對特定抗原的特異性來實現對特定分子的靶向作用。可通過非共價作用與靶點發生可逆的、高親和性的結合,引起阻斷或激活作用進而調控下游生物學效應而產生藥效或/和副作用。單抗作為一種生物靶向藥物,具有特異性強、靶點選擇性高、毒副作用小等優勢,已被成功用于治療腫瘤、自身免疫性疾病、眼科疾病、移植排斥反應、罕見病等。


2. 單抗藥物的發展歷程

單抗藥物主要經歷四代發展:

2.1 小鼠單克隆抗體

1890年,德國微生物學家貝靈發現白喉抗毒素(最早被發現的抗體)并因此獲得首屆諾貝爾醫學獎金,在此后漫長的歷史進程中,科學家們對抗體的了解越來越深入。1975 年,C.Milstein 和 G.Kohler 創立了雜交瘤技術,并制備了首個治療腎移植排斥反應的鼠源化單克隆抗體(OTK3)(Ortholone),開創了人類利用雜交瘤技術制造單克隆抗體之先河,該藥于1986 年宣告上市。但由于鼠源單抗在進入人體后會被免疫系統認定為外源性蛋白,進而產生人抗鼠抗體反應,導致藥物療效降低,引起人體各種不良反應,嚴重者甚至危及生命,這些臨床問題使抗體藥物的研發一度陷入低潮。

2.2 嵌合單克隆抗體

為了克服這種缺陷,科學家們開始嘗試以基因工程技術對鼠源性單克隆抗體進行人源化處理。1984 年 Morrison 等人將鼠源單抗可變區與人源抗體恒定區拼接,成功構建了第一代人-鼠“嵌合抗體”。這種嵌合抗體的人源程度可達60%,雖然能夠在一定程度上保持親本抗體的特異性和親和力, 但其鼠源可變區仍會使人體產生排斥反應,干擾療效。

2.3 人源化單克隆抗體

于是在1986 年,第一個人源化單克隆抗體被成功構建,又稱 CDR 移植抗體。這種人源化單抗由人類IgG框架組成,只有3個小鼠來源的互補決定區(complementarity determiningregion, CDR),人源程度可達到90%以上。1998 年,全球第一個人源化單抗藥物帕利珠(Palivizumab)上市,同年明星單抗曲妥珠(Trastuzumab)上市,如今總數已達10余個。

2.4 全人源化單克隆抗體

但是,人類追求卓越的腳步從未停止。隨著對單抗藥物的深入研究,多種各具特色的抗體篩選技術相繼出現。其中,20世紀90年代發展起來的噬菌體展示技術,為全人源抗體藥物的產生奠定了基礎。2002 年,全球第一個全人源化單抗“明星產品”--阿達木單抗(Adalimumab)在美上市,該藥主要用于治療自身免疫性疾病,已先后獲批超過17個不同的適應癥,因為療效和安全性被廣泛認可,目前已經在全球90多個國家上市。

近年來,抗體藥物領域更是迎來了一系列的里程碑事件。抗體偶聯藥物(Antibody-drug conjugates, ADC)雙特異性及多特異性抗體、抗體融合蛋白、小分子抗體等多種新型單克隆抗體“百花齊放”, 使單抗藥物具有更持久的生命力和更光明的發展前景。


3. 單克隆抗體藥物的市場前景

通過上文我們了解了單抗藥物的“前世今生”。從上世紀90年代初的默默無聞,到如今成為全球醫藥研發管線中倍受矚目的生物工程藥物,單抗藥物從技術改進到靶點開發,從臨床研究到商業化策略,各個方面已日趨成熟。進入21世紀后,全球生物醫藥跨入新時代,單抗藥物作為醫藥市場中發展最為迅猛的板塊,其增長速度超過了化學藥物,可以說單抗藥物比其他任何類別的藥品都更能改變并推動現代醫學和制藥業的布局和發展。

截至2021年底,FDA共批準了93種治療性單克隆抗體產品,其中腫瘤為最主要的適應癥,其次是肌肉骨骼疾病、皮膚和結締組織疾病、感染性疾病(包括COVID-19)以及血液和淋巴系統疾病等 [1]。Adalimumab作為全人源單抗的“領頭羊”,其適應癥包括類風濕關節炎、強直性脊柱炎、潰瘍性結腸炎、銀屑病、幼年特發性關節炎、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎、克羅恩病等,多年來不斷創造藥物銷售的奇跡。自2012-2020年,Adalimumab一直雄居全球處方藥銷售額的榜首,被稱為“藥王”,2021年銷售額更是首次突破200億美元大關,是除輝瑞和BioNTech的COVID-19疫苗之外銷售額最高的藥品。

此外,將單克隆抗體導向GPCR(Gprotein-coupled receptor, GPCR)這類重要藥物靶點也是目前醫藥研發者們持續關注的重點,從全球研發管線中的項目總數和近十年中越來越多多的GPCR抗體成功進入臨床開發階段得以證明。現已有超過170個有效的項目針對76個GPCR靶點,但是僅有2款批準的GPCR靶向單克隆抗體。


4. 單抗藥物熱門研究靶點

藥物靶點是藥物與機體生物大分子結合的部位,能夠通過與特定藥物特異性結合來調節生理功能或者達到治療疾病的目的。下表羅列了單抗領域研發的熱門靶點。


5. 單抗藥物如何治療疾病?

在腫瘤與自身免疫性疾病治療方面, 單克隆抗體獲得的成功尤其令人矚目,那么它們是如何工作的呢?

單抗藥物的使用方式主要是單獨給病人注射,也可以與其他癌癥治療方法聯合使用。每個單抗藥物都有一種或多種作用方式,這取決于它所針對的抗原。 一些單抗能夠直接與癌細胞結合并將其殺死,因為它們能夠靶向細胞中的特定受體,該作用過程被稱為靶向療法。比如,用于治療HER2陽性乳腺癌和胃癌的曲妥珠單抗,通過附著在癌細胞上的HER2受體上,抑制生長因子與腫瘤細胞的相互作用,從而阻止癌細胞生長并或使其在某些情況下完全退化。

其他單克隆抗體有助于改善免疫系統對癌細胞的反應,這些藥物被稱為免疫療法。比如被用于治療多種癌癥,包括肺癌、腎癌、黑色素瘤、淋巴瘤和一些頭頸部癌的的納武利尤單抗(Nivolumab),靶向作用于PD-1受體。但這種免疫治療藥物使得免疫系統過于強大,導致其攻擊正常組織,可能引起嚴重的副作用,比如結腸或肺部的炎癥。為了控制這種免疫療法帶來的炎癥,可以給予其類固醇。如果類固醇不起作用,一些患者可能會接受另一種單克隆抗體來減輕炎癥。


6. 單抗藥物與疾病

6.1 風濕病

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種多發于青年女性的累及多臟器的自身免疫性炎癥性結締組織病,屬于風濕性疾病。目前,SLE的確切性病因尚不清楚,大量研究顯示遺傳、內分泌、感染、免疫異常和一些環境因素可能與本病的發病有關。Anifrolumab是一種與I型干擾素(IFN)受體結合的人免疫球蛋白Glk抗體,Richard Furie等人 [2]的研究結果顯示,Anifrolumab可通過阻斷I型IFN的生物活性抑制其信號傳導,降低SLE患者的年化復發率、延長首次復發時間、減少復發次數。2021年8月2日,FDA批準了阿斯利康開發的 Anifrolumab 單抗, 用于治療接受過標準治療的中度至重度系統性紅斑狼瘡成人患者 。

6.2 COVID-19

人體免疫系統的細胞因子風暴(cytokine storm)被認為是導致新冠患者急性呼吸衰竭甚至死亡的原因之一。細胞因子風暴是指機體感染微生物后引起體液中多種細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-α、IFN-β、MCP-1等迅速大量產生的現象。因此,使用阻斷主要細胞因子風暴介質的單克隆抗體可以改善COVID-19患者的病程 [3]。Anakinra是一種重組IL-1受體拮抗劑(IL1RA),目前已被推薦用于治療類風濕關節炎。2022年11月11日,瑞典Orphan Biovitrum AB公司旗下的Sobi North America公司宣布,FDA已發布 Kineret(Anakinra)注射液的緊急使用授權 (EUA),允許其用于治療高風險的住院COVID-19患者。這類患者包括需要輔助供氧的肺炎患者以及有可能進展至嚴重呼吸衰竭的患者。此前,已有臨床研究表明,Anakinra可減輕COVID-19患者的炎癥 [4]

6.3 哮喘

過敏性哮喘是支氣管哮喘中的重要類型,占支氣管哮喘的60%~80%,其主要特征表現為血清IgE水平和特異性IgE水平的增高。B淋巴細胞生成的IgE能激活肥大細胞高親和性受體(FcεR I)和其他炎癥細胞低親和力受體(FcεR I、CD23)導致炎性介質釋放,引起過敏。奧馬珠單抗(Omalizumab)可以與IgE結合,從而阻斷肥大細胞中的IgE與FcεR I結合進而阻止其被過敏原活化。Omalizumab是全球首個批準治療中至重度過敏性哮喘的靶向治療藥物,于2003年首次在全球上市,已在96個國家獲得批準。

6.4 移植排斥反應

移植排斥反應(transplant rejection)是指免疫系統將外來的組織或器官等移植物視作一種“異己成分”對其產生攻擊、破壞和清除行為。利妥昔單抗(Rituximab)作為抗CD20的單克隆抗體,可有效消耗B淋巴細胞,以治療各類自身免疫性疾病;在移植患者中應用,可有效降低抗人白細胞抗原和抗ABO抗體。已有研究表明,Rituximab可以改善腎移植后嚴重的激素抵抗以及抗體介導的排斥反應 [5]

6.5 尼帕病毒

尼帕病毒(Nipah virus disease, NiV)是一種新型人畜共患病毒,屬于副粘病毒科,能引起廣泛的血管炎,感染者有發熱、嚴重頭痛、腦膜炎等癥狀,給人及動物帶來嚴重危害。目前還沒有批準的用于人類的疫苗或治療方法,抗體類藥物也僅有一株單克隆抗體m102.4進入臨床實驗。m102.4是一種交叉反應、中和性人源化單克隆抗體,可以識別并阻斷在G糖蛋白上的ephrin受體結合位點。m102.4已被證實可以治療雪貂和非人靈長類動物中的尼帕病毒感染 [6]

6.6 血脂異常

血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的重要、可改變的危險因素。長期以來,高脂血癥或血脂異常一直是人們關注的健康問題,各種指南都強調控制血脂水平以預防心臟病的重要性。盡管他汀類藥物已被發現治療低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)非常有效,但仍有40%的患者存在殘余的心血管風險。依洛尤單抗(Evolocumab)是一種PCSK9 抑制劑,被證實在降低LDL-C和其他脂質參數方面非常有效,并且明顯增加心血管獲益,副作用少 [7]

6.7 癌癥

靶向抗體藥定義了“腫瘤療法”的新概念,涉及了腫瘤相關的多種信號通路和靶點。例如在實體瘤的治療中,單抗藥物最常見的作用靶點包括:程序性死亡蛋白1/程序性死亡蛋白配體(PD-1/PD-L1)、人表皮生長因子受體(EGFR)、血管內皮生長因子(VEGF)等。

免疫療法是單抗藥物攻克腫瘤細胞的重要作用機制之一,是指在腫瘤的發生發展過程中,通過抑制高表達的免疫檢查點分子來增強機體的免疫功能,恢復T細胞的識別能力,從而清除或減緩腫瘤的發展進程。其中風頭正勁的PD-1/PD-L1抑制劑是近年來腫瘤免疫療法研究的熱點。迄今為止已有多個PD-1/PD-L1抗體藥上市,如納武單抗(Nivolumab)和派姆單抗(Pembrolizumab),主要用于黑素瘤和非小細胞肺癌的治療,對腎細胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等的療效還在大規模臨床試驗中。其他PD-L1抑制劑如阿維魯單抗(Avelumab)、度伐單抗(Durvalumab)和阿替珠單抗(Atezolizumab)等,已被批準用于治療尿道上皮癌。需要了解更多有關PD-1、PD-L1的信息可以點擊 http://www.51tesewang.com/research-hotspots/12768.html


參考文獻:

[1] Kinch M S, Kraft Z, Schwartz T. Monoclonal antibodies: trends in therapeutic success and commercial focus[J]. Drug discovery today, 2022.

[2] Furie R, Morand E F, Askanase A D, et al. Anifrolumab reduces flare rates in patients with moderate to severe systemic lupus erythematosus[J]. Lupus, 2021, 30(8).

[3] Kirillova A, Lado A, Blatt N. Application of Monoclonal Antibody Drugs in Treatment of COVID-19: a Review[J]. BioNanoScience, 2022.

[4] Giulio C, Giacomo D L, Corrado C, et al. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperinflammation: a retrospective cohort study[J]. The Lancet Rheumatology, 2020, 2(6).

[5] Becker Y T, Becker B N, Pirsch J D, et al. Rituximab as Treatment for Refractory Kidney Transplant Rejection[J]. American Journal of Transplantation, 2015, 4(6):996-1001.

[6] Mire C E , Yee-Peng C , Viktoriya B , et al. A Cross-Reactive Humanized Monoclonal Antibody Targeting Fusion Glycoprotein Function Protects Ferrets Against Lethal Nipah Virus and Hendra Vi rus Infection[J]. The Journal of Infectious Diseases(Supplement_4):Supplement_4.

[7] Alhajri L, Alhadhrami A, Almheiri S, et al. The efficacy of evolocumab in the management of hyperlipidemia: a systematic review[J]. Ther Adv Cardiovasc Dis, 2017, 11(5):155-169.


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