細胞因子和類風濕性關節(jié)炎
類風濕關節(jié)炎（RA）是一種典型的自身免疫性疾病，全球發(fā)病率為1%。如果患者沒有得到及時診斷和治療，2年治殘率達到70%，平均壽命將縮短10-15年。因此，RA一直是全世界的研究熱點。
近年來，隨著分子生物學和免疫學的迅速發(fā)展，RA的臨床治療取得了很大的突破。免疫細胞和各種細胞因子成為了RA發(fā)病機制的研究重點。細胞因子是參與RA免疫炎癥反應的重要分子，不僅為RA的發(fā)生機制提供了更深入的理論認識，也為臨床免疫治療奠定了堅實的基礎。本文總結了RA治療中具有前景的細胞因子，包括以下幾個部分。
什么是類風濕性關節(jié)炎？
類風濕關節(jié)炎（RA）是一種慢性自身免疫性炎性疾病，以免疫炎癥反應引起的關節(jié)受損進而導致關節(jié)功能障礙和殘疾為特征，嚴重影響患者的生活質量。RA的關節(jié)癥狀通常包括關節(jié)疼痛、關節(jié)腫脹、關節(jié)僵硬、關節(jié)功能喪失和畸形。癥狀從輕度到重度不等。了解RA的早期癥狀將幫助醫(yī)療服務團隊為患者提供更好地治療。RA往往會影響到其他組織的正常功能，包括肺部、心臟和眼睛。
RA的診斷通常包括癥狀分析，身體檢查，X射線表現和實驗室檢查。早期診斷RA的最佳時間是在癥狀出現后6個月內，疾病診斷和有效的治療，將大大的減緩或阻止疾病的發(fā)展，減少RA的破壞性影響。
類風濕性關節(jié)炎的發(fā)病機制是什么？
RA是一種自身免疫性的慢性炎癥性關節(jié)疾病，以免疫球蛋白G（IgG）和瓜氨酸蛋白（ACPA）的自身抗體為特征[1]。如果治療不及時，RA可導致關節(jié)損傷和殘疾[2]。主要是因為抗瓜氨酸蛋白抗體（ACPA）與含瓜氨酸的抗原可形成免疫復合物，隨后與類風濕因子（RF）結合，導致豐富的補體激活。
ACPAs能與許多自身蛋白上的瓜氨酸殘基結合，包括Vimentin、α-烯醇酶、纖維蛋白、纖維蛋白原、組蛋白和II型膠原蛋白。目前，這些免疫反應激活的組織尚不確定。（圖1）[3] [4]。
圖1. 類風濕性關節(jié)炎的發(fā)病途徑
*圖片來源于Lancet 的出版物
參與類風濕關節(jié)炎的細胞因子
眾所周知，細胞因子是由免疫細胞分泌的細胞分子，參與免疫反應中細胞與細胞之間的信息傳遞，并刺激細胞向炎癥、感染和創(chuàng)傷的部位移動。在RA中，細胞因子可分為四類。促炎細胞因子（IL-1和TNFα）、關節(jié)炎癥細胞因子（IL-1、TNFα、IL-6、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IFN-γ、GM-CSF）、抗炎細胞因子（IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和IL-20）和天然細胞因子拮抗劑（IL-1ra和sTNF-RI）[5] [6] [7] [8]。如前所述，本文只關注在RA治療中具有前景的細胞因子，包括IL-1、IL-6、IL-17、IL-23、VEGF和TNF-α。
IL-1
關節(jié)組織中IL-1主要由滑膜軟骨細胞產生。IL-1是破壞RA關節(jié)軟骨最重要的促炎細胞因子之一。IL-1能刺激人滑膜細胞中磷脂酶A2（PLA2）和環(huán)氧酶-2（COX-2）的表達，提高其活性，然后分解卵磷脂膜產生花生四烯酸，導致PGE2的產生和釋放[9]。IL-1能促進滑膜細胞和軟骨細胞中前列腺素（PGE2）和膠原酶的合成和釋放。IL-1可誘導RA關節(jié)的滑膜細胞增生，刺激滑膜細胞產生蛋白激酶。
PGE2和膠原醇引發(fā)滑膜炎癥和軟骨基質崩解。局部免疫復合物和游離膠原等分解產物刺激IL-1分泌，加重RA。蛋白激酶直接作用于軟骨基質，引起軟骨吸收。IL-1還可導致變性蛋白酶的合成和分泌，引起間質降解和骨質破壞。IL-1誘導滑膜和軟骨合成大量的金屬蛋白酶-膠原和基質蛋白?；|蛋白影響軟骨基質降解，或促進蛋白多糖產生[10]。
IL-6
IL-6是一類具有廣泛作用的炎癥細胞因子，它對適應性和先天性免疫細胞都有影響。此外，它在破骨細胞分化中起作用，可導致骨質破壞，介導慢性炎癥引起的貧血。IL-6的表達失調是RA發(fā)病的一個重要因素。許多研究表明，RA患者血清中高表達IL-6[11]。進一步發(fā)現，IL-6的水平往往在滑膜液內最高，滑膜細胞是RA中IL-6的主要來源[12]。
在過去的十年中，IL-6抑制劑是治療RA較為有效的生物制劑 [13]。托珠單抗（Tocilizumab）是全球首個針對IL-6的人源化單克隆抗體。Tocilizumab能夠破壞IL-6與可溶性IL-6受體的結合。
IL-17
IL-17俗稱IL-17A，是IL 17家族的創(chuàng)始成員，由A-F六個配體組成。最初，研究者發(fā)現IL 17的受體是IL17R，進一步研究表明，IL17的受體IL17R由復合物IL-17RA和IL 17RC兩個亞單位組成[14, 15]。Th17細胞是IL17的主要來源。IL17影響各種細胞類型的活性，導致類風濕性關節(jié)炎，引發(fā)軟骨、骨炎癥和骨破壞。
IL17在小鼠膝關節(jié)中過量表達可誘導關節(jié)炎癥、骨侵蝕和軟骨蛋白多糖丟失。IL17和IL-1有相同的分解代謝特征，但IL17代謝較慢。有趣的是，通過與TNF的協同作用，IL17的代謝速度明顯提高。IL17可直接抑制軟骨細胞合成基質，產生降解軟骨基質的酶，具有雙重分解作用 [16, 17]。
IL-23
IL-23是一種異源性細胞因子，由它與Il-12共用的IL-12p40和IL-23p19亞基組成。IL-23可被IL-23受體識別，受體由IL-23A和Il-12β1組成。大量證據表明，IL-23在Th17細胞的分化和RA的發(fā)病過程中起著重要作用[18]。動物模型研究表明，清除IL23，可誘導Th17細胞數量減少，預防關節(jié)炎。IL-23可抑制Th17分化，預防疾病發(fā)生，但一旦疾病發(fā)生，就很難阻止 [19]。
VEGF
1994年，Fava等通過免疫組化發(fā)現RA患者滑膜組織中表達VEGF，染色陽性的細胞主要是滑膜內層細胞。從RA患者滑膜組織的原代細胞培養(yǎng)中獲得大量成纖維細胞（FLS）和少量巨噬細胞。這些FLS細胞能分泌大量的VEGF。臨床研究證實，RA患者外周血中VEGF值越高，牽連的關節(jié)數量越多，關節(jié)病變越嚴重。有研究者認為，外周血中VEGF水平可作為反映RA患者病情程度的評價指標，也可作為血沉的評價指標。
此外，許多細胞因子也參與VEGF的調節(jié)。IL-1和TNF-α均可通過上調VEGF的分泌，促進滑膜血管生成。相關實驗證實，聯合使用IL-1和TNF-α抗體培養(yǎng)RA的滑膜細胞，可使VECF的表達降低45%，但僅使用其中一種抗體對阻斷滑膜細胞VECGF的表達無明顯效果。
TNF-α
在RA中，TNF-α主要由患者外周血單核細胞和關節(jié)滑膜巨噬細胞分泌，TNF-α通常在關節(jié)病理組織中表達，50%的RA患者在關節(jié)滑膜中檢測到TNF。
TNF-α主要參與RA發(fā)病的三個病理過程。第一，TNF-α可增加血管內皮細胞粘附分子的表達，使血液中的白細胞通過與粘附分子的相互作用而集中到關節(jié)腔內。第二，TNF-α可刺激結締組織細胞和多形核細胞產生前列腺素等小分子，并作為炎癥的介質。第三，TNF-α刺激滑膜細胞和軟骨細胞，減少破骨細胞的糖蛋白合成，增加糖蛋白降解，并產生膠原酶和其他中性蛋白酶釋放骨鈣，導致骨和軟骨的破壞。在RA患者的免疫治療中，使用TNF-α-mAb或可溶性TNF受體可明顯改善患者的臨床癥狀。
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