細胞因子和自身免疫性疾病
自身免疫性疾病由不同類型的免疫細胞(包括T、B淋巴細胞和抗原呈遞細胞)之間相互作用而導致。細胞因子作為關鍵因素,在自身免疫中參與自身反應性淋巴細胞的招募、生存、擴增、效應器功能[1]。大量研究表明,細胞因子在自身免疫疾病中的作用是多方面的。不同的細胞因子參與不同的自身免疫性疾病過程,同一細胞因子在不同的自身免疫性疾病中也有不同的作用。
在人類自身免疫性疾病的實驗模型中,對患者進行的研究表明,促炎細胞因子有助于自身免疫性炎癥的啟動和傳播,而抗炎細胞因子則有利于炎癥的消退和疾病急性期的恢復[2]。許多學者將自身免疫性疾病分為T細胞介導的、自身抗體介導的、及聯合介導的自身免疫性疾病三種。本文主要介紹細胞因子和T細胞介導的自身免疫性疾病。
1、自身免疫性疾病有關的T細胞亞群
在介紹細胞因子和T細胞介導的自身免疫性疾病之前,我們先簡單了解一下T細胞的亞型及其分泌的細胞因子。如圖1所示,它顯示了不同T細胞亞群及其產生的細胞因子參與自身免疫性疾病的發病過程。效應性和調節性T細胞有不同的亞群,它們的活性平衡對有效的免疫反應至關重要,而這種免疫反應與刺激信號密切相關。細胞因子反應的過度、減少或異常是導致自身免疫性炎癥的重要原因,而這種炎癥是自身免疫性疾病的基礎。
Th1、Th17、Th22和Th9亞群通常驅動致病效應器反應,而Th2、Treg、Tr1和Th3亞群介導調節反應。Tfh是最近發現的一種T細胞亞群,作用于淋巴組織中,B細胞的活化。圖中顯示了由各種T細胞亞集分泌的主要細胞因子,還包括各種T細胞亞集或細胞因子在自身免疫性疾病的不同階段發揮的作用。

圖1. 不同T細胞亞群及其產生的細胞因子
*圖片來源于J Interferon Cytokine Res 的出版物
2、T細胞分泌的細胞因子與自身免疫性疾病
如圖1所示,在自身免疫性疾病的發病過程中,不同的T細胞亞群分泌不同作用的細胞因子,本文主要介紹以下細胞因子,包括IL2、IL4、IFNγ、TNFα、IL17、IL10和TGFβ。
IL2與自身免疫性疾病
盡管IL-2具有促進增殖、抑制細胞凋亡和誘導細胞因子的能力,但IL-2的主要,非冗余體內功能是限制淋巴細胞擴增并促進外周耐受 [3]。在首次發現IL-2基因缺陷小鼠后的這些年,IL-2作為T細胞生長因子的冗余性已被廣泛接受,研究的重點集中在缺乏IL-2/IL-2R的小鼠中,器官的自身免疫和炎癥 [4]。IL-2和IL-2R缺失的小鼠會出現以溶血性貧血和潰瘍性腸病為特征的自身免疫綜合征。IL-2對自身免疫現象的作用可能是間接的,因為它在T細胞穩態中發揮了作用 [5]。
CD4+Tregs不產生IL-2,但其生存和功能依賴于高親和力異源IL-2受體復合物對IL-2的攝取。當CD4+和CD8+T細胞被激活時,lL-2能促進Th1和Th2的生長,同時還能主動抑制Th17和Tfh細胞的生長。在自身免疫性疾病中,IL-2的耐受和免疫中的雙重作用表明它具有多效性[6]。
IL4與自身免疫性疾病
IL-4是一種Th2型細胞因子,可激活抗原呈遞細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞(DC)。經典的炎癥途徑產生IL-1、TNF和自由基,可被巨噬細胞產生的IFN-γ誘導,被IL-4抑制;然而非經典炎癥細胞因子如IL-4,能誘導巨噬細胞激活的替代途徑,增強其吞噬功能和組織相容性復合物Ⅱ類分子的表達水平。IL-4還能與粒細胞單核細胞集落刺激因子(GM-CSF)協同促進DCs成熟。因此,在BDC2.5-IL-4轉基因非肥胖性糖尿病小鼠的胰島中,IL-4能促進巨噬細胞和DCs遞呈自身抗原,激活DBC2.5-T細胞克隆。
IFNγ與自身免疫性疾病
IFN-γ主要由活化的T細胞和NK細胞產生,也稱為II型干擾素。IFN-γ能促進Th1細胞分化,在小鼠和人身上都有廣泛的研究。IFN-γ通過上調轉錄因子T-bet,激活APC,促進Th1分化 [7]。IFN-γ誘導自身免疫的機制尚不清楚,但IFN-γ能誘導多種抗原提呈細胞表達MHC-I/II分子,促進抗原在靶細胞中的呈現(如肝細胞和異常的甲狀腺細胞),激活自身反應性T細胞,誘發自身免疫性疾病,如自身免疫性肝炎和自身免疫性甲狀腺炎。
TNFα和自身免疫性疾病
TNFα可以促進自身反應性T細胞的免疫耐受。在自身免疫性脫髓鞘疾病中,TNFα作為一種抗炎細胞因子抑制疾病的發展,但具體機制尚不清楚。當自身反應性T細胞的細胞因子向Th2型轉變,可能是由于TNFα對Th1型細胞的選擇性抑制作用。TNF可誘導T細胞凋亡,阻斷免疫。
但TNF具有雙重作用,TNF在免疫反應早期有促炎作用,而晚期注射TNF可防止非肥胖糖尿病小鼠發生胰島素依賴性糖尿病。在前4周,為非肥胖糖尿病小鼠注射TNF或通過胰島轉基因表達TNF,可使胰島素依賴性糖尿病惡化,因為TNF促進了抗原呈遞細胞的自身識別和呈遞,激活了自身反應性T細胞,而沒有直接損傷胰島細胞。在NOD小鼠晚期胰島中轉基因表達TNF,可下調自身反應性T細胞受體,緩解病情。
IL17與自身免疫性疾病
IL-17又稱IL-17A,是一種促炎性細胞因子,主要由Th17細胞在一系列細胞因子和其他細胞的作用下產生。許多研究發現,高表達IL-17可導致自身免疫和組織損傷[8]。近年來,IL-17受到了研究者和臨床醫生的更多關注,在炎癥和自身免疫性疾病中的作用得到了證實。IL-17能動員、招募和激活不同的細胞,增加炎癥。
盡管IL-17具有抗感染作用,但IL-17的過度產生會誘導多發性硬化癥、類風濕關節炎和銀屑病等自身免疫性疾病的炎癥。通過使用IL-17阻斷抗體或IL-17R拮抗劑來調節IL-17的表達水平,可以減輕自身免疫性疾病。目前除IL-17特異性轉錄因子RORγt外,還有其他一些轉錄因子和微RNA(miRNA)調節IL-17[9]。
IL10與自身免疫性疾病
L-10是一種多功能細胞因子,最初發現由Th2細胞產生 [10]。在移除感染性病原體的Th1反應過程中,IL-10是防止免疫組織損傷所必需的。調節性T細胞被認為是IL-10的主要來源。那么,哪種細胞因子能調節Th1細胞反應過程中的IL-10?有研究發現,IL-27是誘導IL-10調節Th1反應的關鍵因素[11]。
越來越多的證據表明,IL-10在系統性紅斑狼瘡(SLE)和多發性硬化癥(MS)等自身免疫性疾病的發生和發展中都起著重要作用。通過IL-10拮抗劑可以抑制IL-10過度產生,干擾IL-10功能。在系統性紅斑狼瘡中,使用抗IL-10 mAbs可以減少B細胞的擴增和活化,產生抗dsDNA抗體 [12]。
TGFβ與自身免疫性疾病
TGFβ1對多種免疫功能有抑制作用,能影響多種促炎細胞因子的功能,包括IFN-γ、IL-1、IL6、IL12和TNFα。TGF-β1缺乏的小鼠會出現多灶性炎癥性自身免疫病。炎癥性腸病IBD中,局部組織的TGFβ高表達 [13]。
CD4 + CD25 +調節性T細胞介導免疫抑制,限制慢性炎癥、感染和自身免疫性疾病相關的免疫機制。抑制模式是接觸依賴性,非特異性的抗原,并涉及細胞因子TGF-β的非冗余性。TGF-β可以介導調節性T細胞與CD4+ CD25或CD8+ T細胞之間的抑制機制。此外,在CD4+ CD25-T細胞中,TGF-β與TCR抗原作用,獲得調節表型[14]。
3、其他細胞因子和自身免疫性疾病
除這些由T細胞分泌的細胞因子外,許多其他調節T細胞分化的細胞因子也在T細胞介導的自身免疫性疾病中起著關鍵作用,如IL12、IL6和IL27等。
以IL12為例,IL12由IL-12p35和IL-12p40亞基組成,主要由DC和巨噬細胞等抗原呈遞細胞(APC)分泌。IL-12可誘導幼稚的CD4+T細胞分化為Th1細胞,Th1細胞為T-helper亞群,與多種人類自身免疫性疾病有關。多發性硬化癥(MS)是慢性中樞神經系統自身免疫性疾病之一,與IL-12誘導的Th1細胞的擴增密切相關。類風濕關節炎是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的免疫系統性疾病,在患者的血清和滑膜液中,IL-12水平、Th1細胞水平明顯上升,并與疾病活動相關 [15]。
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