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LY6G6D(LY6-G):淋巴抗原6新成員,結直腸癌CRC雙抗靶點或免疫老化新指標!

日期:2023-03-17 08:59:56

近期,全球知名生物技術公司基因泰克(Genentech)開發了一種新型LY6G6D/CD3 T細胞依賴性雙抗(LY6G6D-TDB),靶向LY6G6D,用于治療結直腸癌CRC。臨床前數據結果表明,LY6G6D-TDB作為單一藥物對治療LY6G6D高表達的結直腸癌CRC具有抗腫瘤功效,當LY6G6D-TDB與PD-1聯合用藥時可增強療效。在實體瘤ADC藥物治療中,當正常組織也會表達目標靶標時,正常細胞便會攝入ADC藥物,導致“脫靶”毒性效應。因此,LY6G6D在CRC中的特異性高表達是合適臨床的理想ADC靶標。

目前廣泛報道的結直腸癌靶點包括KRASHER2EGFRVEGFGPA33。LY6G6D作為CRC新的治療靶標,現有相關報道非常少,針對LY6G6D靶點臨床藥開發,目前公開披露的僅有LY6G6D-TDB。此外,有研究揭示LY6G6D或是免疫衰老功能損害的新標記物。最為重要的是,LY6G6D作為淋巴抗原6超家族(Ly-6SF)新成員,將為CRC雙抗治療注入新的生命力!


1. 什么是Ly6超家族(Ly-6SF)?

Ly6/uPAR/CD59/netuotoxin超家族(Ly-6SF)被稱作淋巴抗原6或蛇毒素超家族 [1-2]。1977年,淋巴抗原6(Ly6)首次被報道為一組小鼠淋巴細胞同種抗原。1986年,Ly-6E.1 cDNA首次從小鼠中克隆,并定位在小鼠15號染色體,該位點處還包含其它多基因簇,包括Ly6-A、Ly6-C、Ly-6ThB、Ly6-F、Ly6-G、Ly6-H和Ly-6M,被定義為淋巴抗原6超家族,簡稱Ly-6SF [1-2]。Ly-6SF大部分為糖基磷脂酰肌醇(GPI)蛋白,通過GPI將蛋白錨定在細胞膜外表面,參與細胞的跨膜信號轉導 [1-2]

目前,至少發現有35種人和61種小鼠Ly6蛋白,如表達在人類肺、腎、心臟、肝臟的CD59;小鼠角質細胞的Lynx1;SLUPR-1則表達在大多數免疫細胞,支氣管表皮細胞;CD45CD43Sca-1/Ly-6A.2/Ly-6E.1及CD117都表達在小鼠骨髓中。另外,還有銀環蛇毒素Cbt、金環蛇毒素aBgt、半環扁尾蛇aEbt等神經毒素。現有研究表明Ly6超家族主要參與免疫調節、信號轉導、神經調節和細胞組織發育調節 [3-5]


2. 什么是LY6G6D?

2.1 LY6G6D的結構

淋巴細胞抗原6復合位點G6D(Lymphocyte antigen 6 complex,locus G6D,LY6G6D,又名LY6-D;LY6-G;G6D;NG25;MEGT1;C6orf23)是淋巴抗原6超家族(Ly-6SF)中的成員之一 [6-7]。LY6G6D基因位于6號染色體上的主要組織相容性復合體(MHC)III類區域,編碼133個氨基酸殘基的蛋白質,分子量約為13.7 kDa。Ly-6SF蛋白質在結構上有一個顯著性的特點,含有一個或多個空間結構保守的Ly6/uPAR(LU)結構域,即以亮氨酸或異亮氨酸為N端開始,包含8-10個半胱氨酸構成的四至五對保守的二硫鍵,形成三指蛋白結構域(three-fingered protein domain,TFPD),家族成員具有序列保守性低,進化速度快,成員數量龐大并且功能多樣化等特點(圖1[7-9]

Ly-6SF三指蛋白結構示意圖

圖1. Ly-6SF“三指”蛋白結構示意圖 [9]

2.2 LY6G6D的表達

LY6G6D在髓系細胞包括單核細胞、巨噬細胞、粒細胞和中性粒細胞的發育過程中均有不同表達量 [7]。髓系細胞是構成先天免疫反應的主要部分。據報道,CD11b+Ly6G-髓系細胞介導機械性炎癥疼痛超敏反應 [10]。LY6G6D通常在單核細胞發育過程中瞬時表達,而在成熟粒細胞和外周血中性粒細胞保留表達,研究表明,LY6G6D在中性粒細胞浸潤,招募和遷移中均發揮重要作用 [7]


3. LY6G6D及家族蛋白相關的調節機制

LY6G6D作為Ly-6超家族的新興靶點,盡管其機制相關報道十分有限,但最近研究揭示,LY6G6D可能是結直腸癌CRC發生和免疫逃避的關鍵靶點。LY6G6D高表達增加了治療后CRC轉移性復發的風險。STAT5敲除,顯著降低LY6G6D水平,表明STAT5能調控LY6G6D表達。進一步驗證發現,JAK/STAT抑制劑可通過靶向STAT5/LY6G6D軸,增加CRC細胞死亡 [11]

Ly-6家族數量龐大,其結構上較低的保守性也造成了它們功能極具多樣性的特點,如C4.4A/LYPD3是在鱗狀細胞癌亞型上高表達的一種癌癥相關細胞表面蛋白 [12]Lypd6則是存在于Wnt/β-catenin信號通路中的一個正向調節因子,其通過Wnt8調節中胚層和神經外胚層 [13];Lynx1與煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR)相互作用,被認為可作為nAChR活性的調節劑發揮作用,以防止過度興奮,對神經元起到保護作用 [14]。在肺炎感染中,LY6G表達增強,可誘導脾臟自然殺傷細胞中的CD69和KRG1分子被激活 [15, 16]Ly6e被報道參與調節冠狀病毒、SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2的病毒感染 [17];CD59可調控補體激活調節因子MAC,進而參與補體調節的細胞凋亡 [18]CD46能保護宿主不受噬菌體攻擊,協同眼睛中的β-1整聯蛋白(ITG-Beta1/CD29)相互作用,后者起到視網膜色素細胞粘附作用 [19]


4. LY6G6D在結直腸癌及免疫老化中的作用

LY6G6D作為Ly-6超家族成員之一,其被鑒定后,國內外相關方面的報道很少,多年來功能不明。然而,最近一些研究開始集中研究LY6G6D和結腸癌發生和發展之間的關系。另有報道還揭示LY6G6D與衰老現象存在密切聯系。

4.1 LY6G6D和結直腸癌

結直腸癌(CRC)是胃腸道中常見的惡性腫瘤,然而病因目前尚未明確,在全球范圍內結直腸癌已經是最常見的癌癥之一。有研究揭示,同正常結直腸組織相比,LY6G6D在原發性和轉移性結直腸腫瘤組織中高表達。LY6G6D的高表達與免疫抑制型細胞的高度浸潤相關,在CD8+T淋巴細胞減少的結腸癌中,LY6G6D表達和STAT5活化增強。此外,LY6G6D陽性的CRC細胞可通過骨髓源性抑制細胞(MDSC)的擴增,從而抑制T細胞增殖 [20]

同樣在CRC中,有報道顯示,p38α MAPK的抑制劑以及DNA甲基轉移酶DNMT1敲低,可導致LY6G6D表達降低。在轉移性CRC組中,LY6G6D高甲基化,預示著FOLFOX(藥物亞葉酸(LV)、氟尿嘧啶(5-FU)和奧沙利鉑)一線治療的耐藥性 [21]。因此,在結直腸癌中,LY6G6D差異性高表達與癌癥發生密切相關,有望作為結直腸癌潛在預測指標或治療靶點。

4.2 LY6G6D和免疫老化

免疫系統也會發生衰老,即免疫衰老或免疫老化。衰老是不可避免的生理事件,會影響包括免疫在內的各種生物過程。老化環境中的T細胞容易轉變為衰老狀態,上調共抑制分子的表達,如PD-1/CD279,TIM-3/CD366VISTA,其表達變化可導致T細胞功能受損,從而導致整個免疫系統受到干擾。同樣地,當中性粒細胞和巨噬細胞等先天免疫細胞的功能發生障礙,可導致病原體入侵,增加慢性炎癥和動脈粥樣硬化的風險 [22-24]

一項研究揭示LY6G6D下調是中性粒細胞免疫衰老發生功能損傷的重要指標。實驗發現,與年輕老鼠相比,老年小鼠骨髓中性粒細胞中LY6G6D的表達顯著下調,并且發現LY6G6D表達水平與中性粒細胞抗細菌免疫中的免疫功能之間存在強相關性,這些免疫能力隨著衰老而減弱,如吞噬作用、活性氧(ROS)產生、白細胞介素IL-1β產生、中性粒細胞胞外陷阱(NET)的形成、遷移以及細菌清除 [8]。免疫衰老是導致先天免疫系統嚴重功能受損的關鍵事件。然而,目前對骨髓譜系細胞的免疫老化決定開關的機制知之甚少。因而,研究者認為LY6G6D下調可以作為預測中性粒細胞中與年齡相關的功能損害的新標記物。


5. LY6G6D的臨床應用前景

多項研究表明,LY-6成員對于調節免疫、神經系統和補體的功能非常重要。特別是在癌癥中,眾多LY-6成員在許多類型的癌癥,例如胃癌、宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和膀胱癌中發揮著關鍵的作用。因此,LY-6基因家族或將在臨床實踐中發揮重要作用,不僅是疾病預后的一種標志物,而且也是開發新藥的重要靶標。深入研究它們的生物學功能,對闡明Ly-6家族功能、分析其結構中蛋白相互作用情況、探索疾病發病機制、發現新的治療靶點等,將具有重要意義。LY6G6D作為LY-6基因家族新成員,陸續研究報道LY6G6D在結直腸癌等疾病發生過程中扮有重要的角色,如前所述,已有一款基于LY6G6D的雙抗藥用于結直腸癌治療,這預示著LY6G6D有望成為基于抗體治療的一個有潛力的靶點。

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LY6G6D Protein


參考文獻:

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