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ACVRL1(Alk1):TGF-β受體家族成員之一,全新的抗血管生成藥物研究靶點!

日期:2024-01-05 15:48:39

近期,Nature Communications雜志發表了題為“Alk1 acts in non-endothelial VE-cadherin+ perineurial cells to maintain nerve branching during hair homeostasis”的研究論文 [1],強調了TGF-β受體Alk1在神經分支維持中的重要性。Alk1,又稱ACVRL1,屬于TGF-β受體家族,其作為新近報道的抗血管生成靶點受到研究者關注。盡管Alk1在多種信號通路中的調控機制尚未全面闡明,但陸續的研究揭示了ACVRL1(Alk1)在多種實體瘤和血管生成中發揮重要作用。目前,針對ACVRL1的靶向策略已經在探索中,且靶向ACVRL1在改善相關疾病癥狀方面展示出研究潛力。因此,ACVRL1(Alk1)作為全新的抗血管生成藥物靶點,未來有望成為多種研究領域的有效靶點,為多種疾病的藥物研究帶來新的可能性和機遇!


1. 什么是TGF-β家族?

TGF-β家族是一類在結構、功能上相關的轉化生長因子,包括TGF-β、活化素(Activin)、骨形成蛋白(bone morphogenic proteins,BMPs)等。TGF-β存在TGF-β1TGF-β2TGF-β3三種亞型。其中,TGF-β1是其主要存在形式,具有最強的生物活性。BMPs屬于TGF-β超家族成員,大約有20多種,如BMP2和4,5,6,7,8a和8b,BMP9和BMP10,以及BMP12BMP13BMP14。TGF-β受體(TGF-β receptors,TβR)廣泛存在于正常細胞及腫瘤細胞表面,包括I型(TβRI)、II型(TβRII)、III型TβRIII(betaglycan)及endoglin等。目前研究較多的是I型和II型兩種受體,參與多種信號的轉導。迄今為止,已鑒定出七種I型TGF-β受體(TβRI),分別命名為活化素受體樣激酶1-7 (activin receptor-like kinase,ALK1-7)(點擊查看“TGF-beta受體”專題報道) [2-4]


2. 什么是ACVRL1?

2.1 ACVRL1的結構

活化素受體樣激酶1(activin receptor-like kinase-1,ACVRL1/ALK1)屬于TGF-β家族的I型受體(TβRI或ALK)成員之一,是絲氨酸/蘇氨酸激酶受體。ACVRL1/ALK1基因定位于12q13,含10個外顯子,基因組全長約15 kb,編碼ACVRL1受體蛋白。ACVRL1是一種整合在細胞膜上的同形二聚體跨膜糖蛋白,含503個氨基酸殘基,由N端胞外區、跨膜區和幾乎全由絲氨酸-蘇氨酸激酶區構成的胞內區三部分組成。ACVRL1與其他I型受體在絲氨酸-蘇氨酸激酶亞結構域、GS結構域(位于激酶結構域之前的富含甘氨酸和絲氨酸的區域)和C末端尾部具有高度的相似性(圖1[5-6]

2.2 ACVRL1的表達和功能

TGF-β家族的I型受體ACVRL1在內皮細胞和一些富含血管的組織,如肺、胎盤中具有高表達,其激活后可刺激內皮細胞增殖,與血管發生及形成密切相關。ACVRL1受體主要與轉化生長因子(TGF-βs)結合,從而調節細胞增殖、分化、遷移、存活、粘附和發育等,例如ACVRL1在骨骼肌細胞中,促進肌肉再生,在成纖維細胞中促進傷口愈合。同時,ACVRL1作為重要的細胞信號傳導分子,在多種生理和病理過程中扮演關鍵角色,陸續研究表面,異常的ACVRL1表達與多種癌癥的發生和發展密切相關,凸顯其在腫瘤病理生理中的重要性 [7-8]

ACVRL1/ALK1的結構

圖1. ACVRL1/ALK1的結構 [5]


3. 什么是ACVRL1的配體?

ACVRL1的配體來自TGF-β家族成員,其中TGF-β與ALK1的親和力較低,而BMP和BMP10被認為是與ACVRL1/ALK1具有高親和力的生理學配體。但是,這兩個配體并不會直接激活ACVRL1/ALK-1的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性,而需要在TβR-II或激活素II型受體的協助下才能完成激活過程。當配體與TGF-β受體相結合時,I型受體收到磷酸化后活化,而后進一步使包括ACVRL1/ALK-1的I型受體激活,并結合形成受體復合物,進一步激活下游的相關信號通路。這意味著,ACVRL1/ALK1的激活并不完全由其配體決定,而是由其配體與其他受體的相互作用決定。因此,ACVRL1/ALK-1被認為是一種“孤兒”受體,其活性的調節涉及多種信號通路和復合物的相互作用。這種復雜的調控機制使得ACVRL1/ALK1在細胞信號傳導和生物學效應中扮演著多樣化而關鍵的角色 [6, 9]


4. ACVRL1相關的信號通路

4.1 ACVRL1-Smads信號調節機制

TGF-β需要ACVRL1(ALK1)和ALK5受體來發揮作用。在信號傳導中,TGF-β首先與TβRII結合,激活TβRI,形成復合物并啟動Smads信號通路。在內皮細胞中,激活兩種不同的Smad信號通路會導致相反的效應。一方面,當BMP-9(或-10)與ACVRL1/ALK1受體結合后,會激活Smad1/Smad5信號級聯,進一步招募BMPRII受體和輔助受體Endoglin(ENG)形成細胞表面復合物。TGF-β也可以通過結合到活躍的Tβ RII而啟動此信號通路,隨后招募并磷酸化ACVRL1/ALK1。Endoglin有助于配體-ALK1相互作用,并成為受體復合物的一部分 [10-11]

當ALK1誘導Smad1/5(R-Smads)磷酸化后,這些激活的R-Smads能與共同型Smad4形成復合物,隨后轉運到細胞核,調控特定靶基因的轉錄,例如ID1ID3。這些調控反應可能導致內皮細胞增殖和遷移的增加。另一方面,TGF-β也可以激活(依賴于Tβ RII)ALK5受體,導致Smad2/Smad3的磷酸化。激活的Smad2/3也能與Smad4形成復合物,并進入細胞核。這些核內Smad復合物可能調控基因的轉錄反應,例如PAI1,對內皮細胞的增殖和遷移產生抑制效應(圖2[10-11]

ACVRL1相關的信號通路

圖2. ACVRL1相關的信號通路 [11]

4.2 ACVRL1抗腫瘤血管生成機制

ALK1作為TGF-β/BMPS家族的I型受體,與血管發生及形成密切相關,是介導TGF-β家族調節血管生成的重要因子。近年來發現,抑制ALK1信號通路可作為抗腫瘤血管生成的另一重要策略。研究發現,在胚胎肝臟中,ALK1通過與SMAD6相互作用,調節血管發育和功能。當SMAD6缺失時,ALK1信號傳導過度激活,導致胚胎肝臟血管畸形和出血。在體內實驗中,減少Alk1基因劑量可以挽救由Smad6缺失引起的胚胎肝臟出血和微血管毛細血管化。機制研究表明,ALK1信號傳導過度激活會導致內皮細胞連接不穩定和收縮性增加。這會導致血管壁脆弱,容易破裂。因此,ALK1在胚胎肝臟血管發育中發揮著重要的“守護者”作用。它通過與SMAD6相互作用,維持血管發育和功能的正常。ALK1功能喪失會導致血管畸形和出血,表明平衡的ALK1信號傳導對于血管發育至關重要 [12]


5. ACVRL1在疾病中的研究

5.1 ACVRL1和遺傳性出血性毛細血管擴張癥研究

ACVRL1(ALK1)作為一種跨膜受體,參與血管生成和血管發育相關的關鍵信號通路。抑制ALK1信號傳導已成為各種血管生成相關疾病(如遺傳性出血性毛細血管擴張癥)的一種有前途的研究策略。遺傳性出血性毛細血管擴張癥(hereditary hemorrhagic telangiectasis,HHT)是常染色體顯性遺傳性血管發育異常的一種疾病。臨床可分HHT1、HHT2以及幼年性息肉病伴HHT(JPHT)三種表型。目前為止,已發現ALK-l、ENG(endoglin,CD105)和SMAD4基因突變可導致HHT。相關的研究已揭示,ENG基因突變引起HHT1型,ALK-1基因突變引起HHT2型,SMAD4基因突變引起JPHT型。因此,抑制ACVRL1(ALK1)可能成為HHT等多種血管生成相關疾病研究的重要靶點 [13]

5.2 ACVRL1和系統性硬皮病研究

一項研究分析了ACVRL1(ALK1)在系統性硬皮病患者皮膚成纖維細胞中的表達功能情況。系統性硬皮病(Systemic Sclerosis,SSc)是一種結締組織疾病,其特征是細胞外基質在皮膚和內臟等組織中的大量沉積,導致纖維化和功能障礙,同時伴隨廣泛的血管損傷和免疫系統的激活。這項結果顯示,在SSc患者中,ALK1表達量明顯高于正常人。免疫熒光結果證實ALK1主要分布在成纖維細胞的胞膜和胞漿。ALK1 siRNA轉染實驗中,成纖維細胞中ALK1、纖維連接蛋白和PAL-1的表達水平均呈下降趨勢。相反,TGFβ1處理對照siRNA組后,對以上蛋白表達產生顯著促進作用。這些研究結果暗示著,TGFβ1通過ALK1在成纖維細胞中調節了纖維連接蛋白和PAI-1的表達。這可能意味著ALK1在系統性硬皮病的纖維化過程中發揮著關鍵作用 [14]

5.3 ACVRL1和腫瘤研究

目前國外內關于ACVRL1(ALK1)基因在腫瘤中的相關報道較少,只是通過不同研究實驗證實了ALK1基因與腫瘤的發生、發展密切相關。在結直腸癌(CRC)治療中,瑞戈非尼(Regorafenib)和索拉非尼(Sorafenib)等多靶點酪氨酸激酶抑制劑(mTKI)已獲批準,但其在CRC療效受限。最新實驗表明,ACVRL1介導的耐藥機制可能解釋了這一限制。ACVRL1的敲低或過表達顯著影響CRC細胞對mTKI的體內外敏感性,因此,針對ACVRL1可能是克服mTKI耐藥的有效策略 [15]

一項Ib期研究分析了Dalantercept和Sorafenib聯合治療晚期肝癌的安全性和有效性。Dalantercept是一種可溶性的ALK1受體融合蛋白,通過結合BMP9和BMP10,抑制ALK1信號通路,從而干擾成熟血管的形成,雖然該組合的抗腫瘤活性很低,但是ALK1作為HCC的研究靶點,其新穎性已引起研究人員的關注 [16];在非小細胞肺癌中,研究提示,相對于正常肺組織,ALK1 mRNA及蛋白在非小細胞肺癌組織中特異性上調表達,推測ALK1基因可能作為非小細胞肺癌分子靶向治療的一個潛在靶點或者血清學腫瘤標志物 [17]

5.4 ACVRL1和其它疾病研究

ACVRL1在其他疾病研究中也同樣發揮重要作用。針對ALK1在腦神經方面的研究發現,TGF-β1-ALK1p-Smad1對神經保護起著作用,相反,TGF-β1-ALK5-p-Smad2/3則促發癲痛。在腦組織受損時,神經元和星形膠質細胞可以通過TGF-β1-ALK1-p-Smad1和TGF-β1-ALK5-p-Smad2/3通路發揮功能 [18]。此外,LRG-TGF-β-Alk-1/TGF?RII-Smads被探討作為動脈瘤性蛛網膜下腔出血后慢性腦積水的預測生物標志物 [19]

針對ALK1和ALK2在BMP9誘導成骨中的作用,體內外實驗證實了其重要性。在體內體外水平驗證了ALK1和ALK2對于BMP9誘導成骨的影響。在體外實驗中,siALK1和siALK2能有效抑制堿性磷酸酶、鈣鹽和熒光素酶的活性,這三項是驗證BMP9信號傳導和體外成骨的重要指標。值得注意的是,實驗結果表明siALK1和siALK2不僅抑制了BMP9信號傳導,還阻礙了BMP9引導骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化的過程。這些發現強調了ALK1在調控BMP9介導的骨細胞分化中的重要性,為未來針對骨相關疾病的治療提供了有力的依據 [20]


6. ACVRL1的臨床藥物研究前景

目前有三種藥物針對ACVRL1(ALK1)正在進行研發,分別是單克隆抗體Ascrinvacumab、雙特異性抗體ALK-1/VEGF bispecific antibody、單克隆抗體TATX-21。前兩款藥物由蘇州開拓藥業和輝瑞公司聯合開發。TATX-21由ImmunoPrecise Antibodies和Talem Therapeutics聯合開發。早前另有一款融合蛋白Dalantercept,但現在尚處于終止階段。三款在研的藥物的階段不同,其中Ascrinvacumab已經進入中國的臨床試驗,其他2種藥物還處于海外的早期研究階段。這些藥物的治療領域也不同,Ascrinvacumab和ALK-1/VEGF bispecific antibody主要針對實體瘤,TATX-21主要用于治療動脈硬化和心臟病。總之,ALK1作為一個全新的抗腫瘤血管新生的靶點,有望為心血管疾病、免疫系統疾病、腫瘤等研究帶來新的突破和進展!

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High Purity Validated by SDS-PAGE
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The high purity is greater than 95% as determined by SDS-PAGE.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA
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Immobilized Human ACVRL1 at 2μg/mL can bind Anti-ACVRL1 recombinant antibody (CSB-RA001262MA1HU). The EC50 is 2.417-2.971 ng/mL.


參考文獻:

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