【28期】前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選
日期：2025-02-19 13:40:14
01.靶點(diǎn)：IL-27
應(yīng)用：結(jié)直腸癌、肺癌等癌癥潛在治療靶點(diǎn)
來源：IL-27 elicits a cytotoxic CD8 + T cell program to enforce tumour control.Nature,2025 Feb 05
IL-27是一種關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)因子，在腫瘤免疫治療中展現(xiàn)出巨大潛力。研究表明，IL-27通過直接作用于腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞，增強(qiáng)其在腫瘤微環(huán)境中的持久性和效應(yīng)功能，從而提升抗腫瘤免疫反應(yīng)。在小鼠模型中，過表達(dá)IL-27或使用半衰期延長的IL-27蛋白可有效誘導(dǎo)腫瘤消退，且未觀察到明顯的免疫相關(guān)毒性。此外，IL-27與PD-L1抑制劑聯(lián)合使用可顯著增強(qiáng)治療效果，為克服腫瘤免疫逃逸和耐受提供了新策略。臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明，IL-27的高表達(dá)與抗PD-1/PD-L1治療的積極反應(yīng)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)揭示了IL-27在抗腫瘤免疫中的核心作用，并為其作為單一療法或聯(lián)合免疫治療的臨床應(yīng)用奠定了重要基礎(chǔ)。
02.靶點(diǎn)： CALCRL
應(yīng)用：治療2型糖尿病和肥胖相關(guān)代謝疾病的潛在靶點(diǎn)
來源：Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes.Science,2025 Feb 07
《Science》雜志的一項(xiàng)新研究揭示了糖尿病的“隱形推手”——腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin）。該激素通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的胰島素信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致肥胖相關(guān)2型糖尿病患者的全身性胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺髓質(zhì)素激活Gαs-PKA-PTP1B信號通路，抑制胰島素受體磷酸化，從而引發(fā)內(nèi)皮胰島素抵抗。在肥胖狀態(tài)下，脂肪細(xì)胞大量分泌腎上腺髓質(zhì)素，加劇了這一過程。通過阻斷腎上腺髓質(zhì)素受體，可以改善肥胖引起的胰島素抵抗，為肥胖相關(guān)代謝疾病提供了新的治療靶點(diǎn)。此外，內(nèi)皮細(xì)胞可能成為多種疾病中胰島素抵抗的共同節(jié)點(diǎn)，靶向內(nèi)皮胰島素信號通路具有廣泛的治療潛力。
03.靶點(diǎn)：HOXC4
應(yīng)用：肥胖相關(guān)代謝疾病（如2型糖尿病）和胰腺癌的潛在治療靶點(diǎn)
來源：Homeobox C4 transcription factor promotes adipose tissue thermogenesis.Diabetes,2025 Jan 24
04.靶點(diǎn)：GITRL
應(yīng)用：可用于開發(fā)針對實(shí)體腫瘤的新型CAR-T細(xì)胞療法
來源：GITRL enhances cytotoxicity and persistence of CAR-T cells in cancer therapy.Mol Ther,2025 Jan 25
華東師范大學(xué)杜冰教授團(tuán)隊(duì)在《Molecular Therapy》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)過表達(dá)GITRL的CAR-T細(xì)胞能顯著增強(qiáng)實(shí)體腫瘤治療效果。CAR-T療法在血液惡性腫瘤治療中取得突破，但在實(shí)體瘤治療中效果不佳。GITR/GITRL信號能增強(qiáng)T細(xì)胞存活、增殖及殺傷功能。研究顯示，過表達(dá)GITRL的CAR-T細(xì)胞可促進(jìn)T細(xì)胞向抗腫瘤表型分化，增強(qiáng)激活及殺傷能力，促進(jìn)增殖和Th9細(xì)胞分化，降低Treg細(xì)胞比例和耗竭。在前列腺癌動物模型中，過表達(dá)GITRL的CAR-T細(xì)胞延長了小鼠生存期，提升了持久性，且安全性較高。
05.靶點(diǎn)：LDHB
應(yīng)用：治療KRAS突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的潛在靶點(diǎn)
來源：Lactate dehydrogenase B noncanonically promotes ferroptosis defense in KRAS-driven lung cancer.Cell Death Differ,2024 Dec 07
瑞士伯爾尼大學(xué)附屬小島醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在《Cell Death & Differentiation》雜志發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶B（LDHB）在KRAS驅(qū)動的非小細(xì)胞肺癌中通過非經(jīng)典途徑促進(jìn)對鐵死亡的抵抗。研究通過多組學(xué)整合分析，證實(shí)LDHB不僅參與乳酸-丙酮酸循環(huán)，還能調(diào)控谷胱甘肽合成及線粒體氧化磷酸化，維持氧化還原穩(wěn)態(tài)。抑制LDHB并聯(lián)合阻斷SLC7A11可加劇線粒體代謝紊亂，引發(fā)脂質(zhì)過氧化升高，誘發(fā)鐵死亡。體外實(shí)驗(yàn)與小鼠模型顯示，該策略能顯著抑制腫瘤增殖并延長生存期，為KRAS突變肺癌的代謝治療提供新思路。
06.靶點(diǎn)：MFGE8
應(yīng)用：治療多種腫瘤相關(guān)耐藥問題的潛在靶點(diǎn)
來源：MFGE8 induces anti-PD-1-therapy resistance by promoting extracellular vesicle sorting of PD-L1.Cell Rep Med,2025 Jan 16
浙江大學(xué)蔡志堅(jiān)教授團(tuán)隊(duì)在《Cell Reports Medicine》雜志發(fā)表研究，揭示了MFGE8（乳脂球表皮生長因子8）在介導(dǎo)抗PD-1治療耐藥中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞通過分泌MFGE8誘導(dǎo)PD-L1分選至胞外囊泡（TEVs），進(jìn)而增強(qiáng)免疫抑制能力，導(dǎo)致抗PD-1治療耐藥。團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，MFGE8通過激活αv整合素信號通路，上調(diào)UBE4A的表達(dá)，促進(jìn)PD-L1的泛素化和分選至TEVs。在腫瘤進(jìn)展過程中，MFGE8水平升高，進(jìn)一步加劇了抗PD-1治療的耐藥性。
從臨床轉(zhuǎn)化角度來看，使用抗MFGE8中和抗體可以有效下調(diào)UBE4A和TEVs上的PD-L1，從而消除抗PD-1治療耐藥性。此外，腫瘤患者血清中MFGE8和PD-L1+ EV水平呈正相關(guān)，其高水平與抗PD-1治療后的不良預(yù)后相關(guān)。因此，MFGE8不僅是一個(gè)有潛力的抗耐藥靶點(diǎn)，還可作為預(yù)測抗PD-1治療反應(yīng)性的生物標(biāo)志物。
07.靶點(diǎn)：HCAR1
應(yīng)用：治療結(jié)腸直腸癌及其他多種癌癥的潛在靶點(diǎn)
來源：The lactate receptor HCAR1 drives the recruitment of immunosuppressive PMN-MDSCs in colorectal cancer.Nat Immunol,2025 Feb 04
華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院盧偉強(qiáng)研究員和劉明耀教授團(tuán)隊(duì)在《Nature Immunology》雜志發(fā)表研究，揭示了G蛋白偶聯(lián)受體家族成員HCAR1通過感知乳酸信號，驅(qū)動腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，乳酸受體HCAR1信號通路的激活會誘導(dǎo)結(jié)腸直腸腫瘤細(xì)胞中趨化因子CCL2和CCL7的表達(dá)，從而招募免疫抑制性CCR2+多形核髓系來源的抑制細(xì)胞（PMN-MDSCs）進(jìn)入腫瘤微環(huán)境。在結(jié)腸直腸癌小鼠模型中，敲除Hcar1基因顯著降低了腫瘤浸潤性CCR2+ PMN-MDSCs的數(shù)量，增強(qiáng)了CD8+ T細(xì)胞的活化，從而減輕了腫瘤負(fù)擔(dān)。此外，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的藥物利血平可抑制乳酸介導(dǎo)的HCAR1激活，削弱PMN-MDSCs的募集，增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞依賴的抗腫瘤免疫反應(yīng)，并使免疫療法耐藥的腫瘤對PD-1抗體療法敏感。該研究為理解乳酸介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸機(jī)制提供了新視角，并為開發(fā)腫瘤免疫創(chuàng)新療法提供了新靶點(diǎn)和候選藥物。
08.靶點(diǎn)：FBP1
應(yīng)用：治療肝細(xì)胞癌（HCC）的潛在靶點(diǎn)
來源：FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes.Nature,2025 Jan
加州大學(xué)圣地亞哥分校的Michael Karin、Li Gu和Yahui Zhu團(tuán)隊(duì)在《Nature》雜志發(fā)表研究，揭示了FBP1（果糖-1,6-二磷酸酶1）在肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)生中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BP1是一個(gè)p53靶基因，在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）誘導(dǎo)的衰老肝細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，但在大多數(shù)人類HCC中通過啟動子高甲基化和蛋白酶體降解被抑制。
FBP1在代謝應(yīng)激的癌前病變肝細(xì)胞和HCC祖細(xì)胞中率先下降，與AKT和NRF2的致癌激活同時(shí)發(fā)生。AKT和NRF2通過加速FBP1和p53的降解，增強(qiáng)了衰老HCC祖細(xì)胞的增殖和代謝活性。這種NRF2-FBP1-AKT-p53代謝開關(guān)不僅逆轉(zhuǎn)了衰老，還促進(jìn)了MASH向HCC的進(jìn)展，并增強(qiáng)了DNA損傷誘導(dǎo)的體細(xì)胞突變積累。
該研究指出，F(xiàn)BP1的缺失是MASH向HCC進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制，為HCC的預(yù)防和治療提供了新的靶點(diǎn)。
09.靶點(diǎn)：CERT
應(yīng)用：治療急性髓系白血病（AML）的潛在靶點(diǎn)
來源：Targeting CERT sensitizes AML Cells to FLT3 Inhibitors through activating GRP78-ATF6-CHOP Axis .Nat Commun,2025 Feb 04
曾輝教授團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》上發(fā)表的研究揭示了靶向神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CERT）可顯著增強(qiáng)急性髓系白血病（AML）細(xì)胞對FLT3抑制劑的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，CERT在攜帶FLT3-ITD突變的AML細(xì)胞中高表達(dá)，靶向抑制CERT能夠增加神經(jīng)酰胺（Cer）積累，從而激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激-GRP78/ATF6/CHOP軸和線粒體自噬，協(xié)同抑制AML細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡。此外，CERT抑制劑（如HPA-12）與FLT3抑制劑（如Crenolanib）聯(lián)合使用，在體外和動物模型中展現(xiàn)出顯著的協(xié)同效應(yīng)，延長了生存時(shí)間，為克服FLT3抑制劑耐藥提供了新策略。
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參考文獻(xiàn)
[1]IL-27 elicits a cytotoxic CD8 + T cell program to enforce tumour control.Nature,2025 Feb 05
[2]Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes.Science,2025 Feb 07
[3]Homeobox C4 transcription factor promotes adipose tissue thermogenesis.Diabetes,2025 Jan 24
[4]GITRL enhances cytotoxicity and persistence of CAR-T cells in cancer therapy.Mol Ther,2025 Jan 25
[5]Lactate dehydrogenase B noncanonically promotes ferroptosis defense in KRAS-driven lung cancer.Cell Death Differ,2024 Dec 07
[6]MFGE8 induces anti-PD-1-therapy resistance by promoting extracellular vesicle sorting of PD-L1.Cell Rep Med,2025 Jan 16
[7]The lactate receptor HCAR1 drives the recruitment of immunosuppressive PMN-MDSCs in colorectal cancer.Nat Immunol,2025 Feb 04
[8]FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes.Nature,2025 Jan
[9]Targeting CERT sensitizes AML Cells to FLT3 Inhibitors through activating GRP78-ATF6-CHOP Axis .Nat Commun,2025 Feb 04
*免責(zé)聲明：華美生物內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開研究論文及其發(fā)現(xiàn)，本文僅作信息交流，文中觀點(diǎn)不代表華美生物立場，請理解。
應(yīng)用：結(jié)直腸癌、肺癌等癌癥潛在治療靶點(diǎn)
來源：IL-27 elicits a cytotoxic CD8 + T cell program to enforce tumour control.Nature,2025 Feb 05
圖源：10.1038/s41586-024-08510-w[1]
IL-27是一種關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)因子，在腫瘤免疫治療中展現(xiàn)出巨大潛力。研究表明，IL-27通過直接作用于腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞，增強(qiáng)其在腫瘤微環(huán)境中的持久性和效應(yīng)功能，從而提升抗腫瘤免疫反應(yīng)。在小鼠模型中，過表達(dá)IL-27或使用半衰期延長的IL-27蛋白可有效誘導(dǎo)腫瘤消退，且未觀察到明顯的免疫相關(guān)毒性。此外，IL-27與PD-L1抑制劑聯(lián)合使用可顯著增強(qiáng)治療效果，為克服腫瘤免疫逃逸和耐受提供了新策略。臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明，IL-27的高表達(dá)與抗PD-1/PD-L1治療的積極反應(yīng)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)揭示了IL-27在抗腫瘤免疫中的核心作用，并為其作為單一療法或聯(lián)合免疫治療的臨床應(yīng)用奠定了重要基礎(chǔ)。
02.靶點(diǎn)： CALCRL
應(yīng)用：治療2型糖尿病和肥胖相關(guān)代謝疾病的潛在靶點(diǎn)
來源：Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes.Science,2025 Feb 07
圖源：10.1126/science.adr4731[2]
《Science》雜志的一項(xiàng)新研究揭示了糖尿病的“隱形推手”——腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin）。該激素通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的胰島素信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致肥胖相關(guān)2型糖尿病患者的全身性胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺髓質(zhì)素激活Gαs-PKA-PTP1B信號通路，抑制胰島素受體磷酸化，從而引發(fā)內(nèi)皮胰島素抵抗。在肥胖狀態(tài)下，脂肪細(xì)胞大量分泌腎上腺髓質(zhì)素，加劇了這一過程。通過阻斷腎上腺髓質(zhì)素受體，可以改善肥胖引起的胰島素抵抗，為肥胖相關(guān)代謝疾病提供了新的治療靶點(diǎn)。此外，內(nèi)皮細(xì)胞可能成為多種疾病中胰島素抵抗的共同節(jié)點(diǎn)，靶向內(nèi)皮胰島素信號通路具有廣泛的治療潛力。
03.靶點(diǎn)：HOXC4
應(yīng)用：肥胖相關(guān)代謝疾病（如2型糖尿病）和胰腺癌的潛在治療靶點(diǎn)
來源：Homeobox C4 transcription factor promotes adipose tissue thermogenesis.Diabetes,2025 Jan 24
來源：10.2337/db24-0675[3]
首都醫(yī)科大學(xué)江夢溪課題組在《Diabetes》雜志發(fā)表研究，揭示了同源盒C4（HOXC4）在脂肪產(chǎn)熱中的關(guān)鍵作用。全球肥胖癥患者已超十億，肥胖癥與多種慢性代謝性疾病密切相關(guān)。HOXC4基因在棕色脂肪組織中高度富集，但其調(diào)節(jié)脂肪產(chǎn)熱的機(jī)制尚不明確。研究通過生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)HOXC4相關(guān)基因富集于代謝通路，且與多項(xiàng)代謝指標(biāo)相關(guān)。小鼠模型顯示HOXC4表達(dá)量與體重負(fù)相關(guān)，與產(chǎn)熱關(guān)鍵基因UCP1表達(dá)水平正相關(guān)。HOXC4通過與輔因子NCOA1相互作用，促進(jìn)UCP1轉(zhuǎn)錄與脂肪產(chǎn)熱，增強(qiáng)小鼠抗寒能力，并改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖與胰島素抵抗。該研究為肥胖相關(guān)代謝疾病治療提供了新靶點(diǎn)與理論依據(jù)。04.靶點(diǎn)：GITRL
應(yīng)用：可用于開發(fā)針對實(shí)體腫瘤的新型CAR-T細(xì)胞療法
來源：GITRL enhances cytotoxicity and persistence of CAR-T cells in cancer therapy.Mol Ther,2025 Jan 25
圖源：10.1016/j.ymthe.2025.01.036[4]
華東師范大學(xué)杜冰教授團(tuán)隊(duì)在《Molecular Therapy》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)過表達(dá)GITRL的CAR-T細(xì)胞能顯著增強(qiáng)實(shí)體腫瘤治療效果。CAR-T療法在血液惡性腫瘤治療中取得突破，但在實(shí)體瘤治療中效果不佳。GITR/GITRL信號能增強(qiáng)T細(xì)胞存活、增殖及殺傷功能。研究顯示，過表達(dá)GITRL的CAR-T細(xì)胞可促進(jìn)T細(xì)胞向抗腫瘤表型分化，增強(qiáng)激活及殺傷能力，促進(jìn)增殖和Th9細(xì)胞分化，降低Treg細(xì)胞比例和耗竭。在前列腺癌動物模型中，過表達(dá)GITRL的CAR-T細(xì)胞延長了小鼠生存期，提升了持久性，且安全性較高。
05.靶點(diǎn)：LDHB
應(yīng)用：治療KRAS突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的潛在靶點(diǎn)
來源：Lactate dehydrogenase B noncanonically promotes ferroptosis defense in KRAS-driven lung cancer.Cell Death Differ,2024 Dec 07
LDHB沉默會損害KRAS依賴的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的谷胱甘肽代謝
圖源：10.1038/s41418-024-01427-x[5]
圖源：10.1038/s41418-024-01427-x[5]
瑞士伯爾尼大學(xué)附屬小島醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在《Cell Death & Differentiation》雜志發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶B（LDHB）在KRAS驅(qū)動的非小細(xì)胞肺癌中通過非經(jīng)典途徑促進(jìn)對鐵死亡的抵抗。研究通過多組學(xué)整合分析，證實(shí)LDHB不僅參與乳酸-丙酮酸循環(huán)，還能調(diào)控谷胱甘肽合成及線粒體氧化磷酸化，維持氧化還原穩(wěn)態(tài)。抑制LDHB并聯(lián)合阻斷SLC7A11可加劇線粒體代謝紊亂，引發(fā)脂質(zhì)過氧化升高，誘發(fā)鐵死亡。體外實(shí)驗(yàn)與小鼠模型顯示，該策略能顯著抑制腫瘤增殖并延長生存期，為KRAS突變肺癌的代謝治療提供新思路。
06.靶點(diǎn)：MFGE8
應(yīng)用：治療多種腫瘤相關(guān)耐藥問題的潛在靶點(diǎn)
來源：MFGE8 induces anti-PD-1-therapy resistance by promoting extracellular vesicle sorting of PD-L1.Cell Rep Med,2025 Jan 16
圖源：10.1016/j.xcrm.2024.101922[6]
浙江大學(xué)蔡志堅(jiān)教授團(tuán)隊(duì)在《Cell Reports Medicine》雜志發(fā)表研究，揭示了MFGE8（乳脂球表皮生長因子8）在介導(dǎo)抗PD-1治療耐藥中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞通過分泌MFGE8誘導(dǎo)PD-L1分選至胞外囊泡（TEVs），進(jìn)而增強(qiáng)免疫抑制能力，導(dǎo)致抗PD-1治療耐藥。團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，MFGE8通過激活αv整合素信號通路，上調(diào)UBE4A的表達(dá)，促進(jìn)PD-L1的泛素化和分選至TEVs。在腫瘤進(jìn)展過程中，MFGE8水平升高，進(jìn)一步加劇了抗PD-1治療的耐藥性。
從臨床轉(zhuǎn)化角度來看，使用抗MFGE8中和抗體可以有效下調(diào)UBE4A和TEVs上的PD-L1，從而消除抗PD-1治療耐藥性。此外，腫瘤患者血清中MFGE8和PD-L1+ EV水平呈正相關(guān)，其高水平與抗PD-1治療后的不良預(yù)后相關(guān)。因此，MFGE8不僅是一個(gè)有潛力的抗耐藥靶點(diǎn)，還可作為預(yù)測抗PD-1治療反應(yīng)性的生物標(biāo)志物。
07.靶點(diǎn)：HCAR1
應(yīng)用：治療結(jié)腸直腸癌及其他多種癌癥的潛在靶點(diǎn)
來源：The lactate receptor HCAR1 drives the recruitment of immunosuppressive PMN-MDSCs in colorectal cancer.Nat Immunol,2025 Feb 04
圖源：10.1038/s41590-024-02068-5[7]
華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院盧偉強(qiáng)研究員和劉明耀教授團(tuán)隊(duì)在《Nature Immunology》雜志發(fā)表研究，揭示了G蛋白偶聯(lián)受體家族成員HCAR1通過感知乳酸信號，驅(qū)動腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，乳酸受體HCAR1信號通路的激活會誘導(dǎo)結(jié)腸直腸腫瘤細(xì)胞中趨化因子CCL2和CCL7的表達(dá)，從而招募免疫抑制性CCR2+多形核髓系來源的抑制細(xì)胞（PMN-MDSCs）進(jìn)入腫瘤微環(huán)境。在結(jié)腸直腸癌小鼠模型中，敲除Hcar1基因顯著降低了腫瘤浸潤性CCR2+ PMN-MDSCs的數(shù)量，增強(qiáng)了CD8+ T細(xì)胞的活化，從而減輕了腫瘤負(fù)擔(dān)。此外，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的藥物利血平可抑制乳酸介導(dǎo)的HCAR1激活，削弱PMN-MDSCs的募集，增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞依賴的抗腫瘤免疫反應(yīng)，并使免疫療法耐藥的腫瘤對PD-1抗體療法敏感。該研究為理解乳酸介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸機(jī)制提供了新視角，并為開發(fā)腫瘤免疫創(chuàng)新療法提供了新靶點(diǎn)和候選藥物。
08.靶點(diǎn)：FBP1
應(yīng)用：治療肝細(xì)胞癌（HCC）的潛在靶點(diǎn)
來源：FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes.Nature,2025 Jan
來源：10.1038/s41586-024-08317-9[8]
加州大學(xué)圣地亞哥分校的Michael Karin、Li Gu和Yahui Zhu團(tuán)隊(duì)在《Nature》雜志發(fā)表研究，揭示了FBP1（果糖-1,6-二磷酸酶1）在肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)生中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BP1是一個(gè)p53靶基因，在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）誘導(dǎo)的衰老肝細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，但在大多數(shù)人類HCC中通過啟動子高甲基化和蛋白酶體降解被抑制。
FBP1在代謝應(yīng)激的癌前病變肝細(xì)胞和HCC祖細(xì)胞中率先下降，與AKT和NRF2的致癌激活同時(shí)發(fā)生。AKT和NRF2通過加速FBP1和p53的降解，增強(qiáng)了衰老HCC祖細(xì)胞的增殖和代謝活性。這種NRF2-FBP1-AKT-p53代謝開關(guān)不僅逆轉(zhuǎn)了衰老，還促進(jìn)了MASH向HCC的進(jìn)展，并增強(qiáng)了DNA損傷誘導(dǎo)的體細(xì)胞突變積累。
該研究指出，F(xiàn)BP1的缺失是MASH向HCC進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制，為HCC的預(yù)防和治療提供了新的靶點(diǎn)。
09.靶點(diǎn)：CERT
應(yīng)用：治療急性髓系白血病（AML）的潛在靶點(diǎn)
來源：Targeting CERT sensitizes AML Cells to FLT3 Inhibitors through activating GRP78-ATF6-CHOP Axis .Nat Commun,2025 Feb 04
HPA-12抑制CERT可降低AML細(xì)胞系的活性并促進(jìn)其凋亡
圖源：10.1038/s41467-025-56520-7[9]
曾輝教授團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》上發(fā)表的研究揭示了靶向神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CERT）可顯著增強(qiáng)急性髓系白血病（AML）細(xì)胞對FLT3抑制劑的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，CERT在攜帶FLT3-ITD突變的AML細(xì)胞中高表達(dá)，靶向抑制CERT能夠增加神經(jīng)酰胺（Cer）積累，從而激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激-GRP78/ATF6/CHOP軸和線粒體自噬，協(xié)同抑制AML細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡。此外，CERT抑制劑（如HPA-12）與FLT3抑制劑（如Crenolanib）聯(lián)合使用，在體外和動物模型中展現(xiàn)出顯著的協(xié)同效應(yīng)，延長了生存時(shí)間，為克服FLT3抑制劑耐藥提供了新策略。
推薦產(chǎn)品
| 靶點(diǎn) | 重組蛋白 | 貨號 |
| IL27 | Recombinant Human Interleukin-27 subunit alpha (IL27) | CSB-MP847702HU |
| CALCRL | Recombinant Human Calcitonin gene-related peptide type 1 receptor (CALCRL), partial | CSB-MP614981HU1 |
| HOXC4 | Recombinant Human Homeobox protein Hox-C4 (HOXC4) | CSB-MP010675HU |
| GITRL | Recombinant Human Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 (TNFSF18), partial (Active) | CSB-MP891791HU |
| LDHB | Recombinant Human L-lactate dehydrogenase B chain (LDHB) | CSB-EP012841HUc7 |
| MFGE8 | Recombinant Human Lactadherin (MFGE8) | CSB-EP013752HU |
| HCAR1 | Recombinant Human Hydroxycarboxylic acid receptor 1 (HCAR1), partial | CSB-MP861159HU1 |
| FBP1 | Recombinant Human Fructose-1,6-bisphosphatase 1 (FBP1) | CSB-EP008459HU |
| CERT | Recombinant Human Collagen type IV alpha-3-binding protein (COL4A3BP) | CSB-MP896912HU |
參考文獻(xiàn)
[1]IL-27 elicits a cytotoxic CD8 + T cell program to enforce tumour control.Nature,2025 Feb 05
[2]Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes.Science,2025 Feb 07
[3]Homeobox C4 transcription factor promotes adipose tissue thermogenesis.Diabetes,2025 Jan 24
[4]GITRL enhances cytotoxicity and persistence of CAR-T cells in cancer therapy.Mol Ther,2025 Jan 25
[5]Lactate dehydrogenase B noncanonically promotes ferroptosis defense in KRAS-driven lung cancer.Cell Death Differ,2024 Dec 07
[6]MFGE8 induces anti-PD-1-therapy resistance by promoting extracellular vesicle sorting of PD-L1.Cell Rep Med,2025 Jan 16
[7]The lactate receptor HCAR1 drives the recruitment of immunosuppressive PMN-MDSCs in colorectal cancer.Nat Immunol,2025 Feb 04
[8]FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes.Nature,2025 Jan
[9]Targeting CERT sensitizes AML Cells to FLT3 Inhibitors through activating GRP78-ATF6-CHOP Axis .Nat Commun,2025 Feb 04
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