在线日韩日本国产亚洲丨少妇伦子伦情品无吗丨欧美性猛交xxxx免费看蜜桃丨精品人妻系列无码一区二区三区丨亚洲精品无码不卡在线播放

Your Good Partner in Biology Research

Th17細胞的分化

日期:2023-11-17 12:02:00

根據細胞分化和功能特性,CD4+細胞被分為Th1、Th2和調節性T細胞(Treg)等亞群。近期的研究發現了一種新的CD4+ T效應T輔助細胞——Th17細胞,它與Th1型和Th2型不同,在IL-6和IL-23的刺激下由TH0細胞分化而來,主要分泌IL-17、IL-22等促炎因子。與Th1、Th2和Treg細胞一起,它們構成了CD4+細胞的四個亞群。在自身免疫性疾病、傳染病和移植排斥中起著重要的調節作用 [1]

CD4+ T細胞的四個亞群

圖1. CD4+ T細胞的四個亞群


1. Th17細胞的發現

Th17細胞是由Harrington等人于2005年發現的 [2]。Th17細胞主要根據它們分泌的細胞因子命名。通過建立自身免疫性腦炎和膠原誘導性關節炎的小鼠模型,證實了這些細胞的存在。Th17細胞在自身免疫性疾病和免疫防御反應中具有重要意義 [3]。Th17細胞的發現為治療自身免疫性疾病提供了新的靶點。


2. Th17細胞的細胞標記

在人體內,可以通過細胞表面標志物CD4、CD161和CCR6來識別Th17細胞。Th17細胞的細胞標志物可以分為兩類:細胞內標志物和細胞外標志物。

細胞內標志物:IL-17AIL-17FIL-21、IL-22、RORαRORγtStat-3

細胞外標志物:CD3、CD4、CD38、CD161、CD194(CCR4)、CD196(CCR6)、IL-1R、TGF-β。

Th17細胞的細胞標記

圖2. Th17細胞的細胞標記


3. Th17細胞分化調節

Th17細胞的分化受多種細胞因子和信號分子的調控。CD4+ T細胞在TGF-β和IL-6的協同作用下分化為Th17細胞。

CD4+ T細胞的激活的第一步是T細胞受體(TCR)的參與。TCR信號的強度決定了Th1/Th2分化的方向。然而,TCR信號對Th17細胞分化的影響尚不清楚。

不同因子對Th17細胞分化的調控效果各異。

轉化生長因子β(TGF-β)、IL-6、IL-23 [4]、IL-21和RORγt在Th17細胞分化和形成中發揮積極作用,而干擾素γ(IFN-γ)、IL-4和細胞因子信號3(Socs3)、Ets-1和IL-2則抑制其分化。

3.1 正向調節

Th17細胞的分化主要包括三個階段:誘導、擴增和穩定。

在初始分化階段,體內的初級CD4+ T細胞在TGF-β和IL-6的協同作用下分化為Th17細胞。IL-6 + TGF-β是其分化為Th17細胞的充分條件 [5]

在這個階段,調控因子主要包括以下幾個:

● TGF-β

TGF-β在Treg細胞和Th17細胞分化中發揮重要作用。激活的初級CD4+ T細胞在僅TGF-β作用下分化為Foxp3+ Treg細胞;在TGF-β和IL-6的聯合誘導下分化為Th17細胞。

β通過上調IL-23受體(IL-23R)的表達水平來促進Th17細胞分化。TGF-β還促進了Forkhead box P3(Foxp3)和RORγt的表達。Foxp3抑制RORγt的表達。因此,當TGF-β濃度過高時,會誘導高水平的Foxp3表達,以拮抗轉錄因子RORγt的分化促進作用,從而抑制Th17細胞的分化 [6]。Foxp3的作用受到IL-6和IL-21的抑制。TGF-β、IL-6和IL-21等細胞因子通過復雜的調控機制完成Th17細胞的分化。

● IL-6

IL-6是一種重要的免疫調節因子,在各種免疫應答的早期階段發揮重要作用。IL-6可以直接作用于T細胞,通過gp130的酪氨酸殘基的信號傳導誘導STAT3激活。STAT3可以誘導Th17細胞特異性轉錄因子RORγt和RORα的表達,從而促進Th17細胞分化。

IL-6-gp130-STAT3通路是Th17細胞分化所必需的。阻斷IL-6-gp130-STAT3可能是控制由Th17細胞引起的自身免疫性疾病的有效措施。

此外,IL-6通過內源性TGF-β誘導IL-23R的表達和Th17細胞分化。在缺乏IL-6時,IL-21可以替代IL-6和TGF-β來誘導Th17細胞的分化 [7]并釋放IL-21。

● IL-9

IL-9是Th2產生的細胞因子。Th17細胞也表達IL-9。IL-9可以與TGF-β協同誘導Th17細胞分化,其誘導效率與TGF-β+IL-21誘導的Th17細胞分化類似。

● IL-1

IL-1在Th17細胞早期分化中發揮信號調控作用 [8]。在沒有外源性TGF-β的情況下,IL-1與IL-6和IL-23協同促進Th17細胞分化。IL-1R1在Th17細胞分化過程中的表達上調。IL-1R1的表達主要受到IL-6的影響,IL-23和TGF-β對IL-1R1的表達影響較小。IL-1R1的表達也依賴于STAT3、RORα和RORγt。

● IL-21

擴增階段主要由IL-21介導。細胞因子IL-21由Th17細胞自身分泌,可能通過自分泌來促進或維持Th17細胞的分化。IL-21的表達依賴于STAT3。STAT3可以直接結合分泌的IL-21啟動子,誘導Th17細胞再生產IL-21,并形成STAT3-Th17-IL-21自分泌環 [9]。IL-21可以通過IL-6誘導,并與IL-6一起上調IL-23受體的表達。IL-21不僅促進了Th17細胞的擴增,還維持了其表型的穩定性。

● IL-23

穩定階段主要由IL-23維持。盡管IL-23不參與Th17細胞的早期分化,但它是調節Th17細胞免疫功能的重要細胞因子,具有促進Th17細胞增殖和維持細胞亞群穩定性的功能。

在自身免疫性疾病的機制中,IL-23是促進Th17細胞引起的免疫病理損傷的重要效應因子,對諸如EAE和膠原關節炎等自身免疫疾病的誘導起重要作用。

IL-23與TGF-β、IL-6和IL-21一起上調Th17細胞表面的IL-23R的表達,并促進IL-17A、IL-17F和IL-22的產生。IL-23結合其受體并激活JAK-STAT信號通路,導致Jak2和Tyk2的磷酸化,從而促進信號轉導和轉錄激活子1(STAT1)、STAT3、STAT4和STAT5的磷酸化。

細胞因子IL-23也可能通過激活STAT3信號通路上調IL-17的表達 [10]

IL-1也在Th17細胞的擴增和穩定中發揮重要作用。

● IRF4

IRF4(干擾素調節因子4)因子也是Th17細胞發展的關鍵成分。Brustle等人 [11]發現IRF4對Th17細胞分化具有積極影響。

● STAT3

STAT3的激活對于IL-6和IL-2調控Th17分化是必要的。

STAT3的缺失會導致Th17細胞特異性轉錄因子RORγt和RORα的表達顯著減少,而Foxp3的表達增加。Foxp3通過直接結合RORγt抑制RORγt介導的IL-17 mRNA轉錄,從而影響Th17細胞的功能 [12]

當STAT3過度活躍時,RORγt的表達增加,從而抑制了Foxp3的表達,從而抑制了CD4+ T細胞分化為Treg細胞的過程,并促進Th17細胞的增殖。

此外,STAT3還可以增強Th17細胞對IL-23的響應能力,并通過SOCS3的抑制因子上調IL-17的表達。

● RORγt和RORα

RORγt(孤兒核受體γ t)是Th17細胞特異性轉錄因子。RORγt在Th17細胞分化過程中持續表達,并控制重要細胞因子如IL-17的表達。它誘導初級CD4+ T細胞分化為Th17細胞,IL-17的表達也依賴于其存在。與RORγt相比,RORα對于促進Th17細胞分化的能力較弱,似乎在Th17細胞的表達中發揮協同作用。

3.2 負向調節

● IL-27

IL-27是一種抑制Th17細胞分化的細胞因子,STAT1參與了這種抑制作用。IL-27的缺失會導致Th17細胞功能亢進,并在中樞神經系統中促進炎癥反應 [13]

● IL-2

最近的研究發現IL-2是Th17細胞分化的抑制因子。IL-2抑制Th17分化的機制需要STAT5的參與 [14]。IL-2可以磷酸化STAT5并直接結合IL-17基因的啟動子,從而抑制IL-17的表達。此外,IL-2顯著降低了RORγt的表達。

● STAT1

STAT1抑制Th17細胞分化。一方面,STAT1通過上調SOCS3的表達減弱STAT3的活性;另一方面,STAT1通過抑制TGF-β介導的Smad轉錄活性來抑制Th17細胞分化。

● STAT5

目前的實驗顯示STAT5在Th17細胞分化上具有不同的作用。Yang等人 [15]發現過表達活化STAT5并不影響Th17細胞分化,而其他研究發現STAT5參與介導IL-2對Th17分化的抑制作用。

● Socs3

細胞因子信號抑制因子3(SOCS3)是一組在Th17細胞分化中抑制Janus激酶(JAK)和STAT信號轉導的蛋白質。它起到負調節作用。

SOCS3的作用機制:SOCS3限制STAT3的磷酸化,抑制STAT3與IL-17A/F啟動子的結合,從而抑制Th17細胞的產生。

IL-6和IL-21可以促進細胞因子信號抑制因子3(SOCS3)的表達。相反,TGF-β抑制SOCS3的表達。

● Ets-1

Moisan J等人 [16] 表明Ets-1是Th17細胞分化的負調節因子。Ets-1通過調控IL-2的表達來抑制Th17細胞的分化。

● IFN-γ

IFN-γ通過抑制Smad3的磷酸化阻斷TGF-β受體的作用,從而干擾TGF-β誘導的Th17細胞分化的過程。

Th17細胞分化的調控過程

圖3. Th17細胞分化的調控過程


4. Th17細胞的生物學效應

Th17細胞主要通過分泌的細胞因子,如IL-17、IL-21、IL-22、IL-26和腫瘤壞死因子α(TNF-α),介導炎癥反應,在外源性病原體感染、腫瘤、移植排斥和自身免疫組織損傷的發展中發揮重要作用。

在Th17細胞分泌的細胞因子中,最重要的效應分子是IL-17。這個細胞因子家族包括6個IL-17成員(AF)和5個受體(IL-17RAIL-17RD和SEF)。

IL-17的主要生物學效應是促進炎癥反應,在宿主對抗細菌感染的免疫中扮演重要角色。

IL-17A的生理效應:在感染或炎癥的早期階段,IL-17A通過有效調節中性粒細胞參與促炎反應。

IL-17A可以誘導IL-6、急性期蛋白(APP)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)和前列腺素E2(PGE2)的表達,并與TNF-α一起增強促炎效應;IL-17A還增加了血管內皮細胞的生長,從而促進血管生成。

IL-17F和IL-17A在氨基酸水平上具有最高的同源性,并且在不同自身免疫疾病中也具有重疊的效應 [17]

Th17細胞的生物學效應

圖4. Th17細胞的生物學效應


5. Th17細胞與疾病

Th17細胞在自身免疫性疾病、傳染病和移植排斥中發揮重要的調節作用。大量研究表明,IL-17與實驗性自身免疫性腦炎(EAE)、哮喘和類風濕性關節炎(RA)等自身免疫性疾病密切相關。

5.1 Th17細胞與類風濕性關節炎

類風濕性關節炎(RA)是一種慢性自身免疫性疾病,其發病機制尚不清楚。在類風濕性關節炎的發生和發展中,Th17細胞的激活及其細胞因子起著關鍵作用 [18]

CD4+ T細胞在受到IL-23刺激后能產生大量的IL-17。IL-17可以促進各種趨化因子的表達,進一步誘導中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞在滑膜組織中積聚。隨后,致病性T細胞的分化、增殖和功能穩定性引起滑膜組織增生和滑膜降解酶的分泌,最終導致類風濕性關節炎患者的滑膜炎癥。

5.2 Th17與傳染病

Th17細胞是炎癥的重要效應細胞和靶細胞,在慢性炎癥過程中發揮重要作用。體內Th17/Treg平衡是感染發生和感染嚴重性的重要調節機制。Th17細胞是參與傳染病的重要淋巴細胞。

細胞因子IL-23能誘導Th17的發展,并促使其分泌其他因子(如IL-17、IL-6、IL-8等)。

5.3 Th17與腫瘤

大部分研究表明Th17細胞可能促進腫瘤的發展 [19]。研究發現 [20],IL-17能促進小鼠體內的腫瘤生長。然而,一些研究則暗示Th17細胞可能抑制腫瘤的發展 [21]


參考文獻:

[1] Park H, Li Z, Yang X O, et al. A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17 [J]. Nature Immunology, 2005, 6(11): 1133-1141.

[2] Harrington L E, Hatton R D, Mangan P R, et al. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages [J]. Nature Immunology, 2005, 6(11): 1123-1132.

[3] Cua D J, Sherlock J, Chen Y, et al. Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain [J]. Nature, 2003, 421(6924): 744-748.

[4] Croxford A L, Mair F, Becher B. IL-23: One cytokine in control of autoimmunity [J]. European Journal of Immunology, 2012, 42(9): 2263-2273.

[5] Carrier Y, Gao W, Korn T, et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells [J]. Nature (London), 2006, 441(7090): 235-238.

[6] Zhou L, Lopes J E, Chong M M, et al. TGF-beta-induced Foxp3 inhibits T(H)17 cell differentiation by antagonizing ROR gamma t function [J]. Nature, 2008, 453(7192): 236-40.

[7] Monteleone G, Pallone F, Macdonald T T. Interleukin-21: a critical regulator of the balance between effector and regulatory T-cell responses [J]. Trends in Immunology, 2008, 29(6): 0-294.

[8] Chung Y, Chang S H, Martinez G J, et al. Critical Regulation of Early Th17 Cell Differentiation by Interleukin-1 Signaling [J]. Immunity, 2009, 30(4): 576-587.

[9] Wei L, Laurence A, Elias K M, et al. IL-21 Is Produced by Th17 Cells and Drives IL-17 Production in a STAT3-dependent Manner [J]. Journal of Biological Chemistry, 2007, 282(48): 34605-34610.

[10] Mathur A N, Chang H C, Zisoulis D G, et al. Stat3 and Stat4 Direct Development of IL-17-Secreting Th Cells [J]. The Journal of Immunology, 2007, 178(8): 4901-4907.

[11] Floess S, Freyer J, Siewert C, et al. Epigenetic Control of the foxp3 Locus in Regulatory T Cells [J]. PLoS Biology, 2007, 5(2): e38.

[12] Ichiyama K, Yoshida H, Wakabayashi Y, et al. Foxp3 inhibits ROR gamma t-mediated IL-17A mRNA transcription through direct interaction with RORgammat [J]. Journal of Biological Chemistry, 2008, 283(25): 17003-17008.

[13] Tone Y, Furuuchi K, Kojima Y, et al. Smad3 and NFAT cooperate to induce Foxp3 expression through its enhancer [J]. Nature Immunology, 2008, 9(2): 194-202.

[14] Cobb B S, Hertweck A, Smith J, et al. A role for Dicer in immune regulation [J]. Journal of Experimental Medicine, 2006, 203(11): 2519-2527.

[15] Li B, Carey M, Workman J L. The Role of Chromatin during Transcription [J]. Cell, 2007, 128(4): 0-719.

[16] Moisan J, Grenningloh R, Bettelli E, et al. Ets-1 is a negative regulator of Th17 differentiation [J]. Journal of Experimental Medicine, 2007, 204(12): 2825-2835.

[17] Chaudhari S S, Moussian B, Specht C A, et al. Functional Specialization Among Members Of Knickkopf Family Of Proteins In Insect Cuticle Organization [J]. Plos Genetics, 2014, 10(8): e1004537.

[18] Leipe J, Grunke M, Dechant C, et al. Role of Th17 cells in human autoimmune arthritis [J]. Arthritis & Rheumatism, 2014, 62(10): 2876-2885.

[19] Iwahashi. Tumor-infiltrating CD4+ Th17 cells produce IL-17 in tumor microenvironment and promote tumor progression in human gastric cancer [J]. Oncology Reports, 2011, 25(5).

[20] Numasaki M, Fukushi J I, Ono M, et al. Interleukin-17 promotes angiogenesis and tumor growth [J]. Blood, 2003, 101(7): 2620-2627.

[21] Yang L J, Qi Y X, Hu J, et al. Expression of Th17 Cells in Breast Cancer Tissue and Its Association with Clinical Parameters [J]. Cell Biochemistry & Biophysics, 2012, 62(1): 153-159.


主站蜘蛛池模板: 国产丰满老熟女重口对白| 亚洲国产欧美在线观看片不卡| 久久精品手机观看| 国产人妻人伦精品1国产盗摄| 天天摸日日摸狠狠添| 免费特级毛片| 亚洲人成伊人成综合网中文| 亚洲一区日韩高清中文字幕亚洲 | 国产乱码精品一区二区三区中文| 久久久亚洲色| 五月丁香啪啪激情综合色九色| 国产片av国语在线观麻豆 | 成年美女黄网站色大免费全看| 久久精品中文字幕| 成人国产网站v片免费观看| 国产av亚洲精品ai换脸电影| 少妇精品揄拍高潮少妇| 亚洲国产精华液网站w| 性乌克兰xxxx极品| 国产美女视频免费观看的网站| 国产欧美丝袜在线二区| 少妇的肉体aa片免费| 天堂va蜜桃一区二区三区| 国产sm调教折磨视频失禁| 最新国产精品久久精品| 三上悠亚久久精品| 人人妻人人藻人人爽欧美一区| 国内精品久久久久影院老司机| 黑人大战日本人妻嗷嗷叫不卡视频| 成人无码影片精品久久久| 性欧美丰满熟妇xxxx性久久久| 好紧好爽免费午夜视频| 久久久久久夜精品精品免费啦| 熟女人妻水多爽中文字幕| 一本一道精品欧美中文字幕| 欧洲精品无码一区二区三区在线播放| 亚洲中文字幕无码久久 | 国产一区二区| 性欧美俄罗斯极品| 无遮挡十八禁污污污网站| 亚洲国产中文字幕在线视频综合|