IL-17A：白細胞介素-17家族代表性靶點，助力炎癥、免疫、腫瘤性皮膚病治療！
日期：2024-08-30 08:43:00
8月27日，NMPA官網顯示，智翔金泰的賽立奇單抗注射液（GR1501）獲批上市，用于治療中重度斑塊狀銀屑病，成為首款獲批上市的國產IL-17A單抗。同一天，恒瑞子公司盛迪亞1類新藥夫那奇珠單抗注射液（SHR-1314），一種靶向人IL-17A的重組人源化單克隆抗體，獲批上市，用于治療適合接受系統治療或光療的中重度斑塊狀銀屑病的成人患者。
兩款同領域、同靶點、同適應癥藥物”前后腳”接踵而至，正式打破了外資藥企在中國IL-17A單抗領域的壟斷，為患者提供了更經濟的治療選擇。在此之前，國內已有4款IL-17類生物制劑獲批上市，分別是諾華的司庫奇尤單抗、禮來的依奇珠單抗、協和麒麟的布羅利尤單抗以及優時比的比奇珠單抗。
可以預見的是，數十億銀屑病治療市場的格局，將隨著本土玩家進場而迎來變局。下面，就讓我們一起來了解一下IL-17A。
1. 白細胞介素-17家族
白細胞介素-17（interleukin-17，IL-17）家族是一類重要的促炎癥因子，可以促進多種細胞釋放炎性因子（IL1、IL6、IL17和IL23），促進細胞增殖和促血管生成 [1]。IL-17家族作為參與慢性炎癥和炎癥相關腫瘤發生和發展的重要炎癥因子，主要由活化的CD4+T輔助細胞即Th細胞產生 [2]。目前發現IL-17家族至少包括6個家族成員，分別是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。IL-17家族通過與相應的同源或異二聚體受體（IL-17RA，IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD和IL-17RE）結合發揮生物學效應 [3]（圖1）。IL-17A即通常所說的IL-17，是Th17細胞發揮作用的主要執行者，可促進炎癥反應的發生，在自身免疫病、炎癥、腫瘤以及移植排斥反應中發揮重要作用 [2]。
圖1. IL-17家族細胞因子介導的炎癥性疾病發病 [3]
2. 什么是IL-17A?
IL-17A是一種細胞因子，屬于白細胞介素17家族。IL-17A最初稱為CTLA-8，它由T細胞和其他類型的免疫細胞產生，并在免疫系統中發揮重要作用 [4]。IL-17A主要由Th17細胞產生，其他細胞包括CD8+T細胞、γδT細胞、NK細胞及中性粒細胞、肥大細胞和巨噬細胞也表達IL-17A [5]。IL-17A在炎癥和自身免疫性皮膚病中的作用已被廣泛報道，如銀屑病、特應性皮炎（AD）、白癜風、系統性紅斑狼瘡、惡性黑色素瘤常見皮膚病 [6]。此外，IL-17家族是銜接腫瘤與炎癥的關鍵炎癥因子之一，而IL-17A則是該家族中最具代表性的成員 [7]。因此，IL-17A被認為是炎癥相關皮膚病及癌癥的重要媒介。
3. IL-17A在炎癥中的作用機制
IL-17A作為IL-17家族中主要的炎性介質，是目前該家族中研究的最為清楚的成員，它可以誘導炎癥性基因的表達，同時也參與多種免疫相關疾病的炎癥性發病機制。此外，IL17A異常表達與多種惡性腫瘤的發生發展相關，在不同惡性腫瘤中IL17A可通過不同信號通路，發揮抑癌基因或者原癌基因的作用。
在銀屑病中，IL-23/Th17/IL-17A軸是其發病的關鍵環節，IL-17A與其角質形成細胞表達受體（IL-17R）結合，促進了角質形成細胞的異常分化和增殖，以及趨化因子（CXCL1，CXCL2和CCL20）的表達，Th17和樹突狀細胞向皮膚的募集及抗菌肽的表達增強，細胞粘附分子的表達減少，導致皮膚屏障功能破壞 [8-9]（圖2）。在特應性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）中，AD兒童的IL-17A、IL-17E、IL-17F和IL-23血清濃度均升高，且與疾病的嚴重程度有關 [11]。
圖2. IL-17A在銀屑病中的作用機制 [9]
在強直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）中，疾病活動度高的患者其IL-17A表達水平越高，而IL-35水平越低。IL-17A與IL-35作為一對有著密切聯系的促炎/抗炎細胞因子，于生理狀態下兩種細胞因子的表達水平處于相對平衡狀態，一旦平衡失調可誘發一系列自身免疫系統病癥 [12]。此外，IL-17的高度表達，可造成皮膚細胞與組織的損傷，導致黑素細胞功能破壞，皮膚色素出現脫失，產生白斑，從而導致白癜風的產生 [13]。
在黑色素瘤中，IL-17A可促進間質細胞、纖維細胞和腫瘤細胞中PGE2、VEGF等血管生成因子的分泌而使細胞間粘附分子高表達，通過IL-17-VEGF途徑，促進腫瘤血管生成（圖3） [16]。在結直腸癌中，IL-17A高表達，Th17細胞誘導TGF-β、CXCR3、CCR6、IL-6等免疫抑制介質的產生，促進結直腸癌的發生 [17]。在卵巢癌中，敲低IL-17A可能通過抑制IL-17-STAT3信號通路，抑制VEGF-A的表達，抑制腫瘤細胞增值 [18]。
圖3. IL-17A在黑色素瘤中的作用機制 [16]
4. IL-17A在疾病治療中的作用
IL-17A作為近些年以來新發現的細胞因子，其強大的促炎功能可以介導和維持炎癥反應。炎性細胞及相關炎癥因子是腫瘤微環境的重要組成部分。目前，IL-17A在炎癥和自身免疫性皮膚病中的作用已被廣泛報道，而IL-17A在腫瘤的形成中，存在正反兩方面的研究證據，其確切作用有待闡明。
4.1 IL-17A與炎癥性疾病
4.1.1 銀屑病
銀屑病是一種由遺傳、環境、免疫等多種因素介導的慢性炎癥性皮膚病。目前已知的參與銀屑病的多種炎癥細胞分泌的細胞因子包括IL-17A、IL-8、IL-21、IL-6、IL-25、IL-19、IL-36、TNF-α等。IL-17A等在銀屑病免疫學發病機制中占有重要地位，目前已有相應的靶向IL-17A的藥物單抗，能快速有效治療中重度銀屑病，包括司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、古塞奇尤單抗等 [19]。
4.1.2 強直性脊柱炎
強直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一種慢性炎癥性自身免疫性病癥，疾病進展可出現關節強直、脊柱畸形。AS遺傳危險因素主要有TBX21、IL-27、PTGER4、NKX2-1、IL-12B、IL-7R、IL-6R、IL-1R2、IL-1R1等，這些因素多與適應性免疫效應細胞介導的白介素IL-17A免疫有關。目前，IL-17A在AS中的作用受到了廣泛關注，AS患者關節、滑液、血清與CD4+T淋巴細胞內IL-17A呈高表達，一系列IL-17A相關基因已經被確定為AS發展的危險因素 [20]。
4.1.3 系統性紅斑狼瘡
系統性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是由于患者身體免疫系統持續激活，釋放大量細胞因子以及自身抗體，導致的組織損害。Th17細胞參與了系統性紅斑狼瘡的發病機制，在誘導炎癥反應及臟器損害中有著關鍵作用。研究顯示，血清IL-17、IL-23及HMGB1在SLE患者中顯著高表達，且與疾病活動性密切相關，表明IL-17與SLE發病機制或控制病情有關 [21]。
4.2 IL-17A與腫瘤
4.2.1 黑色素瘤
IL-17A及Th17在黑色素瘤中的作用復雜。研究表明，小鼠腫瘤模型中，Th17細胞能夠激活內源性細胞毒性CD8+T細胞，從而消除小鼠黑色素瘤 [22]。還有研究報道，Th17細胞介導晚期B16黑素瘤的破壞，其治療效果嚴重依賴于干擾素（IFN）的產生 [23]。IL-17A的促腫瘤作用是通過IL-6-Stat3信號通路直接作用于腫瘤細胞實現 [24]。另有數據提示，IL-17A和IL-23表達高于普通良性痣，提示IL-17A、IL-23可能參與皮膚黑色素瘤，并對黑色素瘤的侵襲性產生影響 [25]。
4.2.2 結腸癌
利用已建立的穩定轉染小鼠IL-17全長基因的小鼠結腸癌細胞（C26/pc DNA3.1-IL-17），學者發現C26/pc DNA3.1-IL-17細胞接種小鼠體內后，荷瘤小鼠的腫瘤生長速度降低，明顯小于C26/pc DNA3.1細胞組及C26細胞組。接種C26/pc DNA3.1的小鼠脾淋巴細胞表達更高水平的IFN-γ、IL-4、GATA-3、ROR-γt、IL-10。研究表明IL-17在小鼠體內具有明顯的抗腫瘤作用，其抗腫瘤作用與增強機體免疫應答有關 [26-27]。
4.2.3 卵巢癌
通過人上皮性卵巢癌細胞株SKOV3建立裸鼠人上皮性卵巢癌移植瘤模型，將造模成功的裸鼠隨機分成對照組和IL-17-siRNA組，研究發現，IL-17-siRNA組的腫瘤體積顯著小于對照組，IL-17-siRNA組的細胞凋亡率顯著升高。IL-17-siRNA組的p-JAK和p-STAT3表達顯著降低，Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9的表達顯著升高。因此，抑制IL-17A表達，可促進腫瘤組織細胞凋亡，減緩卵巢癌的發展 [28-29]。
5. IL-17A的藥物研究進展
目前，IL-17A已成為炎癥性、自身免疫性和腫瘤性皮膚病治療重要靶點。除智翔金泰和盛迪亞之外，三生國健于2023年4月完成了SSGJ-608的III期臨床患者入組，有望于2024年底申報上市；百奧泰的BAT-2306、康方生物的古莫奇單抗（AK111）和Biocad/上藥帛康生物的Netakimab，均已處于III期臨床；君實生物、麗珠集團等也有相應產品在開展Ⅱ期臨床試驗。IL-17A單抗在炎癥性疾病和腫瘤治療中的研發進展為患者帶來了新的希望，隨著臨床試驗的不斷推進和藥物的陸續上市，預計未來將有更多的IL-17A抑制劑藥物應用于臨床，為患者提供更多樣化的治療選擇。
為鼎力協助各藥企針對IL-17A靶點在銀屑病等自身免疫疾病藥物方面的研發工作，CUSABIO推出IL-17A活性蛋白、抗體、試劑盒系列產品，助力您在IL-17A機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。
IL-17A蛋白：
Recombinant Human Interleukin-17A(IL17A)(T26A) (Active)
-SDS.jpg)
The high specifity was validated by western blot. (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
-AC1.jpg)
Immobilized Human IL17A at 2 μg/ml can bind Anti-IL17A recombinant antibody (CSB-RA624104MA1HU), the EC50 is 1.818-2.170 ng/mL.
IL-17A抗體：
參考文獻：
[1] Mills, Kingston HG. "IL-17 and IL-17-producing cells in protection versus pathology." Nature Reviews Immunology 23.1 (2023): 38-54.
[2] Baker, Kevin James, Elizabeth Brint, and Aileen Houston. "Transcriptomic and functional analyses reveal a tumour-promoting role for the IL-36 receptor in colon cancer and crosstalk between IL-36 signalling and the IL-17/IL-23 axis." British Journal of Cancer 128.5 (2023): 735-747.
[3] McGeachy, Mandy J., Daniel J. Cua, and Sarah L. Gaffen. "The IL-17 family of cytokines in health and disease. "Immunity 50.4 (2019): 892-906.
[4] Brevi, Arianna, et al. "Much more than IL-17A: cytokines of the IL-17 family between microbiota and cancer." Frontiers in immunology 11 (2020): 565470.
[5] Watad, Abdulla, et al. "Normal human enthesis harbours conventional CD4+ and CD8+ T cells with regulatory features and inducible IL-17A and TNF expression." Annals of the rheumatic diseases 79.8 (2020): 1044-1054.
[6] Le, Thai Van Thanh, et al. "Increased circulatory interleukin-17A levels in patients with progressive and leukotrichial vitiligo. "Dermatology research and practice 2021 (2021).
[7] Brevi, Arianna, et al. "Much more than IL-17A: cytokines of the IL-17 family between microbiota and cancer." Frontiers in immunology 11 (2020): 565470.
[8] Di Padova, Franco, and Jose Carballido. "IL-17A as a Therapeutic Target for Autoimmune Diseases. "IL-17, IL-22 and Their Producing Cells: Role in Inflammation and Autoimmunity (2013): 333-347.
[9] Martin, David A., et al. "The emerging role of IL-17 in the pathogenesis of psoriasis: preclinical and clinical findings." Journal of Investigative Dermatology 133.1 (2013): 17-26.
[10] Nakajima, Saeko, et al. "IL-17A as an inducer for Th2 immune responses in murine atopic dermatitis models." journal of Investigative Dermatology 134.8 ( 2014): 2122-2130.
[11] Brembilla, Nicolo Costantino, Luisa Senra, and Wolf-Henning Boehncke. "The IL-17 family of cytokines in psoriasis: IL-17A and beyond. "Frontiers in immunology 9 (2018): 1682.
[12] Tan, Haitao, Shan Huang, and Tingrui Wang. "Clinical significance of peripheral blood Th1 and Th17 cell content and serum il-35 and il-17 expression in patients with ankylosing spondylitis." Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2022 (2022).
[13] Bhardwaj, Supriya, et al. "Role of IL-17A receptor blocking in melanocyte survival: a strategic intervention against vitiligo." Experimental Dermatology 28.6 (2019): 682-689.
[14] Sirikanjanapong, Sasis, et al. "Collision tumor of primary laryngeal mucosal melanoma and invasive squamous cell carcinoma with IL-17A and CD70 gene over-expression." Head and neck pathology 4 (2010): 295-299.
[15] Chen, Chen, and Feng-Hou Gao. "Th17 cells paradoxical roles in melanoma and potential application in immunotherapy. "Frontiers in Immunology 10 (2019) : 187.
[16] Ganzetti, Giulia, et al. "IL-17, IL-23, and p73 expression in cutaneous melanoma: a pilot study." Melanoma Research 25.3 (2015): 232-238.
[17] Liu, Chao, et al. "Blocking IL-17A enhances tumor response to anti-PD-1 immunotherapy in microsatellite stable colorectal cancer." journal for immunotherapy of cancer 9.1 (2021).
[18] Yu, Chunyan, et al. "IL-17A promotes fatty acid uptake through the IL-17A/IL-17RA/p-STAT3/FABP4 axis to fuel ovarian cancer growth in an adipocyte- rich microenvironment." Cancer Immunology, Immunotherapy 69 (2020): 115-126.
[19] von Stebut, Esther, et al. "IL-17A in psoriasis and beyond: cardiovascular and metabolic implications." Frontiers in immunology 10 (2020): 3096.
[20] Dubash, Sayam, et al. "The advent of IL-17A blockade in ankylosing spondylitis: secukinumab, ixekizumab and beyond." expert review of clinical immunology 15.2 (2019): 123-134.
[21] Montúfar-Robles, Isela, et al. "IL-17A haplotype confers susceptibility to systemic lupus erythematosus but not to rheumatoid arthritis in Mexican patients." International Journal of Rheumatic Diseases 22.3 (2019): 473-479.
[22] Chen, Chen, and Feng-Hou Gao. "Th17 cells paradoxical roles in melanoma and potential application in immunotherapy. "Frontiers in Immunology 10 (2019) : 187.
[23] Wei, Calvin, et al. "Primary mucosal melanoma arising from the eustachian tube with CTLA-4, IL-17A, IL-17C, and IL-17E upregulation. "Ear, Nose & Throat Journal 92.1 (2013): 36-40.
[24] Ghahartars, Mehdi, et al. "Investigation of IL-17A serum levels in patients with nonmelanoma skin cancer." Dermatology Research and Practice 2021 ( 2021): 1-5.
[25] Ganzetti, Giulia, et al. "IL-17, IL-23, and p73 expression in cutaneous melanoma: a pilot study." Melanoma Research 25.3 (2015): 232-238.
[26] Li Yanshuang, et al. "In vivo anti-tumor mechanism of mouse colon cancer cells transfected with IL-17 gene." Chinese Journal of Immunology 31.5 (2015). 643-649.
[27] Wang, Dan, et al. "Serum CCL20 combined with IL-17A as early diagnostic and prognostic biomarkers for human colorectal cancer." journal of translational medicine 17 (2019): 1-11.
[28] Yu, Chunyan, et al. "IL-17A promotes fatty acid uptake through the IL-17A/IL-17RA/p-STAT3/FABP4 axis to fuel ovarian cancer growth in an adipocyte- rich microenvironment." Cancer Immunology, Immunotherapy 69 (2020): 115-126.
[29] Li, Xiaojing, et al. "Celastrol strongly inhibits proliferation, migration and cancer stem cell properties through suppression of Pin1 in ovarian cancer cells." European Journal of Pharmacology 842 (2019): 146-156.
