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Nature:細胞基因治療再獲重要突破

日期:2014-10-08 08:58:16

 

研究人員開發(fā)出一種新型的細胞移植方法治療了模擬一種罕見肺病的小鼠,有一天這種方法或可用來治療由免疫細胞功能失調(diào)引起的這種以及其他的人類肺病。

 

辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家們,在101日的《自然》(Nature)雜志上報告了他們的研究結(jié)果。在這項研究中,作者們利用巨噬細胞幫助收集并清除了所使用的分子以及來自身體的細胞碎片。

 

他們培育出了模擬稱作為遺傳性肺泡蛋白質(zhì)沉積癥(hereditary pulmonary alveolar proteinosis, hPAP)的一種人類疾病的小鼠,將正常或是基因矯正的巨噬細胞移植到小鼠的呼吸道中,均糾正了小鼠的疾病。

 

論文的資深作者、辛辛那提兒童醫(yī)院新生兒科學(xué)和肺生物學(xué)部Bruce Trapnell 博士說:“這些重大的研究結(jié)果潛在意義超越了治療一種罕見的肺病。我們的研究結(jié)果為將肺巨噬細胞移植(PMT)作為hPAP患兒的第一種特異療法提供了支持。”

 

“研究結(jié)果還確定了調(diào)控肺泡巨噬細胞數(shù)量和表型的機制,”論文的第一作者、辛辛那提兒童醫(yī)院新生兒科學(xué)和肺生物學(xué)部Takuji Suzuki博士說。

 

SuzukiTrapnell2008年發(fā)現(xiàn)并首次報告了hPAP。在hPAP中,肺泡充滿了表面活性物質(zhì)——肺生成這種物質(zhì)來降低表面張力,保持肺泡開放狀態(tài)。hPAP患兒具有CSFR2RACSFR2RB突變。這些突變降低了肺泡巨噬細胞清除這些孩子肺部表面活性物質(zhì)的能力。

 

表面活性物質(zhì)累積于肺部,填滿肺泡,會造成呼吸困難或呼吸衰竭。對于這些孩子當前唯一的治療方法就是在全身麻醉情況下完成侵襲性的洗肺程序。盡管這種方法能夠起作用,但其效應(yīng)是暫時的,必須頻繁重復(fù)操作,給受累患兒造成生活質(zhì)量問題。

 

以往的一些研究測試了用骨髓移植(BMT)來治療hPAP小鼠模型,這涉及重度骨髓抑制,或是利用放療和/或化療來破壞現(xiàn)有骨髓。BMT在小鼠中有效,但在人類則會在治療患者的新骨髓生長和擴增之前導(dǎo)致死亡。

 

由于研究證實無需來自骨髓的細胞直接再生,定居巨噬細胞可以自我維持,TrapnellSuzuki想到測試新型巨噬細胞移植療法。結(jié)果表明,自然的健康巨噬細胞和基因矯正巨噬細胞同樣能夠很好地發(fā)揮作用,糾正小鼠的這一疾病。

 

在小鼠基因Csf2rb喪失表達、模擬hPAP的小鼠中,研究人員利用一種病毒載體將矯正Csf2rb基因傳遞到取自動物的異常肺泡巨噬細胞中。隨后這些基因矯正細胞被直接灌注到小鼠的肺部。

 

研究人員報告稱,這種治療是安全的,能夠被動物良好耐受,并且一次治療即可糾正這一肺疾病,使得疾病相關(guān)生物標記物正常化,至少在一年內(nèi)降低了疾病特異性死亡率。

 

盡管這種基因/細胞治療策略在實驗小鼠中非常成功,作者們強調(diào)在人類中測試這種療法之前還需要開展另外的研究和測試。他們?nèi)匀槐仨毚_定精確的藥代動力學(xué)。也還需要數(shù)據(jù)來幫助確定適合的劑量水平和治療后的療效持續(xù)時間。這些臨床前研究目前正在進行中,人類研究計劃也正在規(guī)劃設(shè)計中。

 

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