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Nature揭示p53全新功能

日期:2014-08-05 09:06:50

 

CHARGE綜合征CHARGE syndrome)是一種罕見的先天性癥候,縮寫CHARGE的每個字母分別代表了這一癥候最常見的一些癥狀:眼缺損、心臟缺陷、后鼻孔閉鎖、生長和/或發育遲緩、生殖和/或泌尿系統異常,耳畸形及耳聾。每1萬名新生兒中就有一位罹患這種綜合征。

 

最初,研究人員調查的是p53蛋白的腫瘤抑制特性,而非探究這種發育障礙。但當小鼠模型形成一組奇怪的缺陷時,研究人員追蹤一連串的線索,將p53CHARGE綜合征關聯到一起。

 

這項研究在線發表在83日的《自然》(Nature)雜志上。資深作者是斯坦福大學醫學院放射腫瘤學和遺傳學教授Laura Attardi博士。

 

論文的主要作者、斯坦福大學前研究生Jeanine Van Nostrand博士說:“這真是一個極大的驚喜且非常有趣。以往從未證實過P53CHARGE綜合征中起作用。”

 

細胞質量控制調控因子

 

起初研究人員構建出了一種表達突變p53蛋白的小鼠模型,旨在調查p53在抑制腫瘤方面的表現。讓他們感到驚訝的是,只表達突變p53蛋白的小鼠存活下來。那些攜帶了一個拷貝突變p53以及一個拷貝正常p53的雜合子小鼠,形成了CHARGE的一些癥狀,并死于子宮內。

 

P53是一種細胞質量控制調控因子。當它識別出病變細胞時,它會觸動其他的蛋白質來殺死細胞或是阻止細胞分裂。在發育人體或小鼠中,其他一些蛋白可關閉p53使得它不會無意中殺死一些重要的細胞。研究人員構建的這種突變p53off開關存在缺陷,它也無法與其他的蛋白質溝通來激發細胞死亡。因此,只包含突變p53的小鼠能夠存活至成年期。

 

但當小鼠擁有一個拷貝的突變p53基因以及一個拷貝的正常p53時,生成的蛋白質形成了雜合蛋白。這些雜合p53蛋白不能被關閉,但它們保留了觸動細胞死亡的能力。有趣的是,這些蛋白只影響某些類型的細胞,引起CHARGE綜合征的一些癥狀。Attardi說,結果表明p53有可能在其他的發育障礙中發揮了作用。

 

Attardi說:“它再次說明了p53必須受到嚴格的調控。它需要在適當的時間和地點被開啟。如果不是這樣的話,它就可能造成損害。”

 

CHARGE與基因突變相關聯

 

盡管一直以來將CHARGE綜合征與CHD7基因突變關聯在一起,其機制仍是一個謎題。Attardi研究小組探討了p53CHD7的聯系。他們發現CHD7蛋白可以讓p53保持關閉。

 

論文的共同作者、密歇根大學醫學院兒科學與人類遺傳學教授、CHARGE專家Donna Martin博士說,通過將p53CHARGE綜合征關聯到一起,該研究闡明了有可能利用來開發CHARGE療法一些分子信號通路。

 


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