PNAS:胰島素如何與靶細胞結合?
日期:2014-08-06 09:10:50
自從1922年里程碑式的發現以來,胰島素已經改善了世界上5億多人糖尿病患者的健康,并延長了他們的壽命。然而,這種關鍵激素如何與身體器官中的靶細胞結合?已經提出了一個持久的科學之謎。目前,來自美國克里夫蘭、芝加哥、澳大利亞、印度和俄勒岡的一個國際研究小組,發現了胰島素及其結構,有望使我們設計出新的胰島素產品,更好地調節糖尿病患者的新陳代謝。
由Michael A. Weiss博士(克里夫蘭凱斯西儲大學醫學院)和Michael C. Lawrence博士(沃爾特和伊萊扎研究所和澳大利亞墨爾本大學)共同領導的研究小組,解釋了胰島素分子如何利用一種“保護鉸鏈”來參與胰島素受體內的主要結合位點。相關研究結果發表在2014年8月初的《PNAS》雜志。要解決這個問題,需要整合運用合成、生化、生物、光譜學和晶體結構學的方法。
凱斯西儲大學醫學院杰出教授和生物化學系主任Weiss稱:“我們發現了胰島素如何與靶細胞結合、從而觸發一系列生物學信號的重要機制,這種分子信號對于我們如何利用和儲存來自我們食物的燃料,是極為重要的。自從1969年已故諾貝爾獎得主Dorothy C. Hodgkin闡明胰島素的存儲結構以來,這種信號分子已經吸引了很多國際科學研究的關注。”
在本次調查研究中,Weiss、Lawrence及其同事們在胰島素內發現了一個保護鉸鏈,當它關閉時,可確保激素存儲為一種安全的形式,直到它適時地打開——這種結構的轉變可允許其對接到肌肉、肝臟、脂肪和其他組織靶細胞的表面。這種對接是代謝信號的第一步,例如,這可使靶細胞能夠吸收葡萄糖(糖構建模塊),從而避免血液中葡萄糖的積聚(高血糖)——糖尿病的基本特征。
研究人員通過觀察晶體結構(在其構建模塊中,一個單一的胰島素分子結合到胰島素受體片段上)中可視化的復雜結構特征,發現了保護性鉸鏈。過去的研究,包括胰島素結構先驅Hodgkin在內,都集中在缺乏受體的6個胰島素分子組(六聚體)。這種封閉形式的胰島素,關系到它如何存儲在體內或制備在藥物制劑中。六聚體含有三對胰島素分子(二聚體)。每個二聚體包含八個芳香環的交叉點,四個來自每個胰島素分子。(芳香環是分子內的碳原子形成的閉環結構)。在激素開放和活躍形式的新圖像中,這些芳香環駐留在細胞受體的口袋內。因此,胰島素打開一個鉸鏈,接觸其功能表面。
Weiss稱:“我們相信,胰島素的關閉形式進化到允許其高效地生產并儲存在胰腺內。然而,在這種狀態下穩定的胰島素變異形式,沒有生物活性。”
這些開創性的發現,帶領研究人員進入下一個研究階段——如何將這些結果進行轉化,為患者制造更安全和更有效的胰島素產品。最終目標是,開發新分子形式的胰島素,將確保保護鉸鏈應該打開時才會在胰島素內打開。更新、更有效的胰島素版本令人印象深刻:超速效胰島素“智能泵”配方,是美國國立衛生研究院和青少年糖尿病研究基金會(JDRF)的一個戰略目標;胰島素的超穩定模式,將有利于發展中國家制冷條件有限的患者;甚至“聰明”的胰島素分子,當血液中的葡萄糖濃度低于正常時,其會停止工作。胰島素安全和有效性的改善,有望減少糖尿病患者的長期健康后果,如腎衰竭、失明和截肢。
Weiss稱:“我們已經解決了一個現實問題,40多年來對胰島素如何在體內制造的一部分解釋,在準備使用之前,它如何在特異性胰腺β細胞內折疊?如何結合到細胞內的受體?胰島素如何降解?”
對胰島素分子的描述,已經有幾十年的時間,并一直持續到今天:第一,研究人員試圖了解,當胰島素存儲在胰腺β細胞內時它看起來像什么。第二,他們需要表明,當胰島素結合到細胞上的胰島素受體時,它看起來像什么。第三,他們想說明,受體如何改變其形狀,響應結合的胰島素,以在細胞內傳輸信號。
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