山東大學Cell Res解析重要信號調控機制
日期:2014-08-05 09:06:24
來自山東大學醫學院的研究人員發現,磷酸酶PTPN18的催化區和PEST結構域分別調控了HER2的磷酸化和泛素化條碼(barcode)。研究結果發表在8月1日的《細胞研究》(Cell Research)雜志上。
山東大學醫學院的于曉(Xiao Yu)教授和孫金鵬(Jin-Peng Sun)教授是這篇論文的共同通訊作者。于曉教授的研究方向主要在糖尿病的分子機制研究。孫金鵬教授則主要是應用多種生物學方法,對包括蛋白質酪氨酸磷酸酶(PTP)和G蛋白偶聯受體(GPCR)在內的重要靶點蛋白進行結構和功能研究。
對生長因子的不當反應會驅動細胞生長及轉化,其在人類疾病的發生和發展中發揮至關重要的作用。在上世紀80年代早期一些有關生長因子作用的研究導致發現了酪氨酸磷酸化和受體酪氨酸激酶家族,其中包括一些表皮生長因子(EGF)和胰島素受體。在克隆EGF激活受體過程中,研究人員鑒別出了人類HER2。由于HER2過表達預示著乳腺癌、卵巢癌、胃癌以及其他一些癌癥的預后不良,當前HER2受到了廣泛的關注。以HER2為焦點投入的不懈努力導致了第一種靶向性抗酪氨酸激酶療法:曲妥珠單抗(Trastuzumab)。這種藥物已在轉移性乳腺癌和卵巢癌治療中取得顯著的成果。
HER2通常被視作是一種孤兒受體。在一些生長因子的作用下,HER2可與EGFR家族其他成員二聚化,啟動下游細胞信號。HER2異二聚化促進了兩個EGFR成員激酶結構域之間的不對稱相互作用,導致了激酶活性增高以及HER2 C-末端胞質區特異性酪氨酸磷酸化和泛素化。近期的一些研究表明,HER2 C-末端的磷酸化和泛素化調控了一些重要的細胞功能,例如細胞存活、增殖、極性、遷移和蛋白質降解等。
有研究報道發現PTPN18是HER2的一種磷酸酶,但對于其調控HER2信號的確切機制卻尚未完全了解。在這篇新文章中,研究人員證實PTPN18通過限定HER2的磷酸化和泛素化條碼,調控了HER2介導的各種細胞功能。通過確定酶學特征以及PTPN18與HER2磷肽復合物的晶體結構,他們揭示出了PTPN18與特異性HER2磷酸化位點識別的分子基礎。
研究人員發現,PTPN18一些獨特的結構特征促成了對HER2下游亞細胞磷酸化網絡的調控。他們證實PTPN18的催化區通過使得HER2 pY1112位點去磷酸化,阻斷了溶酶體途經,延遲了HER2降解。而PTPN18的PEST結構域通過蛋白酶體信號通路和一個HER2負反饋環,促進了HER2 K48泛素化和快速的破壞。與PTPN18在HER2信號中發揮負調控作用相一致,研究人員發現HER2/PTPN18比值與乳腺癌分期相關。
新研究揭示出了選擇性HER2去磷酸化的結構基礎,從前未知的一種HER2降解機制,以及PTPN18 PEST結構域的新功能。發現PEST結構域在泛素化中的這一新調控作用,將拓寬我們對于包含PEST結構域的其他重要磷酸酶,例如LYP和PTPN12的功能認識。
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