最近，哥倫比亞大學醫學院中心（CUMC）的研究人員研制出一種方法，為色素性視網膜炎（RP，是視力喪失的一個主要原因）患者開發出個性化基因療法。該方法首次利用誘導多能干細胞（iPS）技術，將皮膚細胞轉化為視網膜細胞，然后將其作為一個患者特異性疾病模型，用于疾病的研究和臨床前試驗。

利用這種方法，Stephen H. Tsang博士帶領的研究小組表明，MFRP（膜卷曲相關蛋白）基因突變引起的一種RP形式，可破壞賦予視網膜細胞結構完整性的蛋白質。他們還表明，這些突變的影響可以通過基因療法而得到逆轉。該方法可能被用以研制RP其他形式以及其他遺傳性疾病的個性化療法。相關研究結果發表最近的《Molecular Therapy》雜志——美國基因與細胞治療協會的官方雜志。

眼科學Laszlo Z. Bito Associate教授、病理學和細胞生物學副教授Tsang博士稱：“利用患者特異性細胞系，來檢驗基因療法精確糾正患者遺傳缺陷的功效，為推進個性化醫學領域的發展提供了另一種工具。”

RP可能在嬰兒期開始，最初的癥狀通常出現在成年早期，從夜盲癥開始。隨著疾病的進展，患者視力逐漸喪失。在后期階段，RP可破壞黃斑中的光感受器（其負責良好的中央視力）。據估計，RP影響美國至少7.5萬人和全世界150萬人。

已知有超過60種不同的基因與RP相關，因此很難開發出該疾病的模型。動物模型雖然有用，但是由于種間差異，有很大的局限性。研究人員還利用來自眼睛庫的人視網膜細胞來研究RP。雖然這些細胞反映了疾病的最后階段，但是，它們很少反映出疾病是如何發展的。因為從患者獲取視網膜細胞非常危險，所以目前還沒有RP的人組織培養模型。最后，人類胚胎干細胞在RP研究中可能是有用的，但是它們充滿了道德、法律和技術問題。

iPS技術的使用為這些限制和問題提供了一種途徑。研究人員可以誘導患者自身的皮膚細胞恢復到一個更基本的、胚胎干細胞樣的狀態。這種細胞是“多能性”的，意味著它們可以被轉化為各種類型的特化細胞。

在目前的研究中，CUMC研究小組使用iPS技術，將取自兩位RP患者（每名患者具有一個不同的MFRP突變）的皮膚細胞，轉化為視網膜細胞，從而制備了患者特異性模型用于疾病研究和檢測潛在的治療方法。

通過分析這些細胞，研究人員發現，MFRP的基因突變的主要作用是，破壞肌動蛋白的調節，肌動蛋白是構成細胞骨架、賦予細胞結構完整性的腳手架。Tsang博士稱：“通常情況下，細胞骨架看起來像一系列連接的六邊形。如果細胞失去其結構，它就失去了發揮功能的能力。”

研究人員還發現，MFRP與另外一個基因CTRP5共同發揮作用，正常的肌動蛋白調控需要這兩個基因之間的平衡。

在下一階段的研究中，CUMC研究小組使用腺相關病毒（AAVs），將MFRP的正常拷貝，引入iPS來源的視網膜細胞中，成功地恢復了細胞的功能。研究人員還利用基因療法來“拯救” MFRP基因突變導致的RP小鼠。根據Tsang博士介紹，小鼠的視覺功能得到了長期改善，光感受器數目得以恢復。

本文共同作者、CUMC發育細胞生物學助理教授Dieter Egli博士指出：“這項研究提供了體內和體外證據表明，MFRP基因突變引起的視力喪失，可以用AAV基因療法進行治療。”

Tsang博士認為這種方法也可以用于研究其他RP形式。他說：“通過基因組測序研究，我們發現有數百個遺傳拼寫錯誤與RP相關。但直到現在，我們很難能查明是否這些拼寫錯誤真正會引起RP。原則上，iPS細胞可以幫助我們確定這些基因是否真的會引起RP，了解它們的功能，并最終制定個性化的治療方法。”