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《Science》:膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)構(gòu)得以破解

日期:2014-03-25 09:09:21

 

在大多數(shù)人心目中,膽固醇(cholesterol)這個(gè)詞直接與高脂肪食品、令人堪憂的血液檢測(cè)結(jié)果及心血管疾病聯(lián)系在一起。然而,盡管它有這些壞名聲,膽固醇對(duì)于我們的健康至關(guān)重要:它能夠穩(wěn)定細(xì)胞膜,是細(xì)胞“發(fā)電廠”——線粒體——生產(chǎn)不同激素的原料。目前,哥廷根Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie的科學(xué)家們首次破解了分子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白TSPO的高分辨率結(jié)構(gòu),TSPO蛋白可將膽固醇運(yùn)入線粒體。這種蛋白也是診斷標(biāo)記物和不同藥物(例如Valium安定)的一個(gè)停泊位點(diǎn)。關(guān)于其三維形狀和功能的詳細(xì)知識(shí),可為診斷和治療開(kāi)辟新的視角。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2014321日的《Science》雜志。

 

在活細(xì)胞內(nèi),線粒體不僅是最重要的能源供應(yīng)者,還生產(chǎn)類(lèi)固醇激素如睪酮和雌二醇,這些激素控制著身體內(nèi)的許多過(guò)程。類(lèi)固醇激素的生產(chǎn)原材料就是膽固醇,膽固醇必須首先被跨膜運(yùn)送進(jìn)入線粒體。這項(xiàng)艱難的任務(wù)是由一個(gè)分子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白TSPO在線粒體外膜完成。哥廷根科學(xué)家Markus ZweckstetterStefan Becker與兩個(gè)研究小組合作,利用核磁共振光譜,在原子級(jí)別上解開(kāi)了這一蛋白的復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)。

 

研究人員通過(guò)應(yīng)用一個(gè)巧妙的技巧,取得了這一突破:在實(shí)驗(yàn)中,他們將轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白耦合到一個(gè)重要的診斷標(biāo)記PK11195上;正是這個(gè)復(fù)合物使科學(xué)家們獲得了可分析的結(jié)果。事實(shí)上,TSPO結(jié)構(gòu)不僅提供了膽固醇如何被運(yùn)送到線粒體的線索。而且,研究小組負(fù)責(zé)人Markus Zweckstetter支持:“現(xiàn)在,我們對(duì)于TSPO如何識(shí)別和結(jié)合診斷性標(biāo)記及藥物,也有了一個(gè)更好的理解。”

 

長(zhǎng)期以來(lái),TSPO被成功地應(yīng)用在一些疾病的診斷和治療中。馬克斯普朗克研究人員、蛋白質(zhì)化學(xué)家Stefan Becker解釋說(shuō):“當(dāng)大腦受傷或發(fā)炎時(shí),其細(xì)胞會(huì)生產(chǎn)更多的TSPO。這一事實(shí)被用于神經(jīng)退行性疾病的診斷,如帕金森病和阿爾茨海默氏病。”推薦閱讀:Cell:分子伴侶結(jié)合tau蛋白引起阿爾茨海默病。

 

醫(yī)生還使用放射性標(biāo)記的分子如PK11195,來(lái)可視化大腦的發(fā)炎區(qū)域。對(duì)TSPO如何結(jié)合這類(lèi)標(biāo)記的更詳細(xì)了解,可為影像診斷開(kāi)辟新的途徑,也為這類(lèi)疾病和炎癥的早期檢測(cè),構(gòu)建了一個(gè)重要的步驟。

 

TSPO還結(jié)合一些藥物,如安定diazepam,也被稱(chēng)為Valium的商品名。Diazepam不僅廣泛用于處方鎮(zhèn)靜劑,還可用于治療焦慮癥和癲癇發(fā)作。哥根廷研究人員希望,這些關(guān)于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)構(gòu)的詳細(xì)信息,將有助于新的TSPO結(jié)合藥物的開(kāi)發(fā)。

 


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