利用從酵母細(xì)胞到人類干細(xì)胞這些組件構(gòu)成的一個(gè)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，Whitehead研究所的科學(xué)家們鑒別出了一個(gè)新的帕金森病藥物靶點(diǎn)，并證實(shí)一種化合物能夠修復(fù)來(lái)自帕金森病患者的神經(jīng)元。

發(fā)表在本周《科學(xué)》（Science）雜志上的兩篇論文描述了這一平臺(tái)的效率，其有可能加速發(fā)現(xiàn)應(yīng)對(duì)帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病潛在病理的候選藥物。當(dāng)前還沒(méi)有這樣的藥物存在。

蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)毒性累積，是帕金森病（PD）以及亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏癥等神經(jīng)退行性疾病的特征。例如，α-突觸核蛋白(α-Synuclein,α-Syn)在細(xì)胞中累積長(zhǎng)期以來(lái)與帕金森病聯(lián)系到一起，使得這一蛋白成為了一個(gè)看似適當(dāng)?shù)闹委煾深A(yù)靶標(biāo)。

在尋找有可能改變一種蛋白質(zhì)（諸如α-突觸核蛋白）的行為或功能的化合物過(guò)程中，藥物公司往往依賴于所謂的以靶標(biāo)為基礎(chǔ)的篩查策略，以快速、自動(dòng)化的方式測(cè)試大量化合物對(duì)于探討蛋白的影響。盡管有效，但由于這種篩查基本上是在試管中發(fā)生，這樣的方法受到限制。以靶標(biāo)為基礎(chǔ)的篩查發(fā)現(xiàn)的一些看似有前景的化合物，在從體外環(huán)境轉(zhuǎn)移到活體環(huán)境時(shí)其作用有可能截然不同。

為了克服這種局限性，Whitehead研究所成員Susan Lindquist的實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)向了表型篩查，即在活體動(dòng)物中研究候選化合物。在Lindquist的實(shí)驗(yàn)室里，酵母細(xì)胞充當(dāng)了研究蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊問(wèn)題，以及鑒別可能的解決方案的活體試管。經(jīng)過(guò)遺傳改造可過(guò)量生成α-突觸核蛋白的酵母細(xì)胞，成為了這種帕金森病潛在致病蛋白毒性的有強(qiáng)力模型。

其中一篇Science論文的主要作者、Lindquist實(shí)驗(yàn)室研究員Daniel Tardiff說(shuō)：“表型篩查有可能還未被充分利用來(lái)鑒別藥物靶點(diǎn)和潛在化合物。在這里，我們讓酵母告知了我們什么是好的靶標(biāo)。我們讓活細(xì)胞告訴了我們逆轉(zhuǎn)α-突觸核蛋白毒性的關(guān)鍵是什么。”

對(duì)近20萬(wàn)個(gè)化合物進(jìn)行了篩查，Tardiff和同事們鑒別出了一種化學(xué)實(shí)體，其不僅可在酵母細(xì)胞中逆轉(zhuǎn)α-突觸核蛋白毒性，還部分程度上解救了線蟲模型和大鼠的神經(jīng)元。用鑒別的這一化合物進(jìn)行治療，一些細(xì)胞病理包括細(xì)胞運(yùn)輸受損、氧化性應(yīng)激增高均顯著減少。Tardiff 發(fā)現(xiàn)這一化合物是通過(guò)修復(fù)一種細(xì)胞蛋白介導(dǎo)的功能來(lái)發(fā)揮作用，這一蛋白對(duì)于細(xì)胞運(yùn)輸至關(guān)重要而以往被認(rèn)為“無(wú)藥可及”。

但這些研究發(fā)現(xiàn)能夠應(yīng)用于人類細(xì)胞嗎？為了解答這一問(wèn)題，Chee-Yeun Chung和Vikram Khurana的夫妻團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)了Science雜志上的第二項(xiàng)研究，檢測(cè)了來(lái)自帕金森病患者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS細(xì)胞)生成的神經(jīng)元。這些細(xì)胞和分化神經(jīng)元均來(lái)自攜帶α-突觸核蛋白突變，形成了侵襲性帕金森病的患者。為了確保這些培育神經(jīng)元中所有的病理均只歸因于遺傳缺陷，研究人員還用突變已得到糾正的iPS細(xì)胞衍生了對(duì)照神經(jīng)元。

Chung和Khurana利用來(lái)自酵母α-突觸核蛋白毒性模型的大量數(shù)據(jù)，了解了隨著患者的神經(jīng)元在細(xì)胞皿中老化而發(fā)生混亂的重要細(xì)胞過(guò)程。引人注目的是， Tardiff研究中通過(guò)酵母篩查發(fā)現(xiàn)的這一化合物逆轉(zhuǎn)了這些神經(jīng)元的損傷。

“很顯然，這一化合物以相似的方式并通過(guò)相同的靶點(diǎn)挽救了酵母細(xì)胞和患者神經(jīng)元，沒(méi)有酵母遺傳學(xué)引導(dǎo)我們，我們就不能夠鑒別出這一靶點(diǎn)，”Khurana說(shuō)。Khurana認(rèn)為發(fā)現(xiàn)的異常存在于疾病的早期。如果是這樣的話，成功操縱此處鑒別的靶點(diǎn)，或許可幫助減慢或阻止疾病的進(jìn)展。

對(duì)于研究人員而言，這些研究結(jié)果有點(diǎn)讓他們感到驚訝。因?yàn)橄衽两鹕∵@樣的神經(jīng)退行性疾病，很大程度上是一些老年病，利用iPS細(xì)胞培養(yǎng)的神經(jīng)元在培養(yǎng)皿中建立這些疾病的模型一直被認(rèn)為是極其困難的。

Chung 說(shuō)：“很多人，其中包括我們自己，都對(duì)我們能夠通過(guò)重編程患者的細(xì)胞來(lái)發(fā)現(xiàn)一種神經(jīng)退行性疾病的重要病理持懷疑態(tài)度。但關(guān)鍵是，我們也在死后大腦中驗(yàn)證了這些病理，因此我們很有信心確定這些與帕金森病相關(guān)。”

下一階段，科學(xué)家們打算對(duì)這一化合物進(jìn)行化學(xué)優(yōu)化，并在動(dòng)物模型中對(duì)其進(jìn)行測(cè)試。此外，他們確信這一酵母-人類干細(xì)胞發(fā)現(xiàn)平臺(tái)可以應(yīng)用于其他的、已開發(fā)酵母模型的神經(jīng)退行性疾病。

Lindquist 說(shuō)：“利用酵母遺傳學(xué)來(lái)鑒別一種化合物，以及它對(duì)一種疾病的基礎(chǔ)病理起作用的機(jī)制，證實(shí)了我們構(gòu)建的這一系統(tǒng)的能力。我們繼續(xù)利用這種能力非常的重要，因?yàn)殡S著我們降低人們癌癥和心臟病的死亡比率，這些可怕的神經(jīng)退行性疾病的負(fù)擔(dān)將會(huì)增高，這是不可避免的。”