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Nature:基因突變“主要調節子”

日期:2013-10-14 10:20:29

來自加州大學圣地亞哥醫學院的研究人員研發出了一種新方法,可以用于解析和了解被稱為“主要調節子”的特殊蛋白是如何在基因組中完成功能,開啟或關閉基因的。這一研究成果公布在Nature雜志上。

 

科學家們表示,他們的這種方法能更快,更容易的識別與疾病患病風險增加有關的特殊基因突變,這是未來研發靶向治療方法,預防和治療從糖尿病到神經退行性疾病在內的多種疾病的一個首要前提。

 

領導這一研究的是加州大學圣地亞哥分校醫學細胞與分子醫學部資深研究員Christopher Glass,他表示,“目前基因組測序技術已經能夠完成個體病患的基因組測序,那么接下來的一個主要目標就是解析疾病風險有關的DNA序列。從遺傳上說,病患個體易感的疾病是什么?”。

 

“發現基因組蛋白編碼區域中出現的突變是相對簡單的,但是與疾病患病風險有關的大多數突變,實際上都位于不編碼蛋白質的基因組區域,”Glass說,“目前主要的挑戰在于,研發出能評估這些非編碼基因突變潛在功能影響的新方法。我們的這篇論文為此奠定了基礎,能檢測天然基因突變如何改變基因組中,以細胞特異性方式調控基因表達區域的功能。”

 

細胞需要數百個不同的蛋白——轉錄因子——來“讀”基因組 ,通過這些指令打開和關閉基因。這些作用因子聚集在基因組上,形成稱為“增強子”的功能單元。

 

Glass和他的同事認為,雖然每個細胞都有成千上萬個由無數的組合構成的增強子,但是大多數增強子僅依賴于少數特殊轉錄因子構成,這些特殊轉錄因子就是“主要調節子”,它們在決定每個細胞的命運,以及功能方面具有至關重要,甚至是不相稱的作用,比如決定細胞是形成肌細胞,皮膚細胞,還是心臟細胞。

 

“我們認為,這些主要調節子的結合是其他轉錄因子的共同結合的必要前提,它們共同作用,激活增強子調控鄰近基因的表達,”Glass說。

 

為了驗證這一想法,研究人員在兩個品系的小鼠巨噬細胞中,分析了大約四百萬個DNA序列對主要調節子的影響。巨噬細胞是一種免疫應答細胞。結果研究人員發現,由主要調節子調控的DNA序列突變,不僅會影響其基因組結合,而且還會影響用于構建功能性增強子的相鄰轉錄因子。

 

這項發現具有重要意義,尤其是對于希望了解疾病遺傳基礎的科學家和臨床醫師們,Glass說,“如果不了解主要調節子結合于何處,那么就無法了解非編碼突變DNA序列的預測值。

 

我們的研究表明,通過收集某種特殊細胞類型的主要調節子數據,就可以極大的減少尋找易感突變影響的基因組‘搜索區域’,這將能簡化后續的研究,獲得真正有意義的發現。”

 


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