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FOXP3蛋白穩定性負調節分子通路

日期:2013-08-27 13:18:52

近期,中科院上海巴斯德研究所李斌課題組與約翰·霍普金斯大學醫學院潘凡實驗室開展的合作研究取得階段性進展:通過生化及分子免疫學研究手段與疾病動物模型等實驗方法緊密結合,他們發現了一個有趣的LPS-TLR4-Myd88-Stub1-FOXP3 負調節通路, 揭示了炎癥情況下導致FOXP3+調節性T細胞免疫抑制功能失活的分子新機制,對進一步深入理解炎癥環境下FOXP3+調節性T細胞功能穩定性及其調節具有重要意義,有助于為免疫相關疾病治療如感染性疾病、自身免疫性疾病、過敏性疾病、腫瘤、器官移植等提供新的藥物靶點及臨床干預手段。該研究成果以The Ubiquitin Ligase Stub1 Negatively Modulates Regulatory T Cell Suppressive Activity by Promoting Degradation of the Transcription Factor Foxp3為題,822日在線發表于國際期刊Immunity

 

FOXP3是決定調節性T細胞(Treg)分化及功能的關鍵性轉錄調控蛋白,主要表達于天然調節性T細胞(nTreg)及誘導性調節性T細胞 (iTreg) 中,對Treg細胞的免疫抑制功能至關重要。前期研究結果顯示炎癥因子信號可以導致Treg細胞免疫抑制功能的失活,其分子機制尚不清楚。

 

在本研究中,上海巴斯德所碩博連讀研究生陳祚珈等在李斌研究員指導下,發現在感染及其他炎癥微環境中,在“危險信號” 如發熱、細菌脂多糖、促炎癥因子等刺激下,人源Treg細胞誘導表達熱脅迫蛋白分子伴侶HSP70E3泛素連接酶Stub1。分子伴侶HSP70招募Stub1結合到FOXP3蛋白上,促進其第K227K250K263K268四個主要賴氨酸位點發生K48-連接的泛素化及蛋白酶體降解,使得Treg失去FOXP3蛋白介導的轉錄抑制功能,從而獲得某些Teff細胞相關效應基因如IFN-ã的誘導表達及免疫反應的激活。約翰·霍普金斯大學醫學院潘凡實驗室博士后Joseph Barbi等通過小鼠原代Treg細胞驗證了人源Treg細胞的相關原始發現并通過小鼠腸炎疾病動物模型在體內加以證實。

 

本研究首次揭示了負調節FOXP3蛋白穩定性的分子信號通路,鑒定出其E3泛素化酶Stub1, 可以在分子伴侶HSP70j介導下導致FOXP3蛋白的降解。本發現為篩選小分子抑制劑促進炎癥條件下Treg細胞穩定性提供了創新性線索。相關原始發現已申請了兩項國際專利。

 

美國國立衛生研究院著名免疫學家John OShea博士和Yashimine Belkaid 博士受IMMUNITY雜志邀請為本文及另一篇發現FOXP3去泛素化酶USP7的同期相關論文撰寫了題為A Degrading View of Regulatory T Cells的特邀評論,認為本研究開拓了調節FOXP3蛋白降解途徑的新通路,發現了本領域尚未深入理解的炎癥信號影響FOXP3蛋白水平,乃至可能影響到調節性T細胞表型穩定性的分子機制。

 

該研究獲得了國家自然科學基金委員會生命學部面上項目(30972702,31170825)及醫學部首屆中美(NSFC-NIH)生物醫學合作試點項目(81161120417, 中科院“百人計劃”和 上海市科委青年科技啟明星計劃等經費支持。

 


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