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NEJM:癌癥藥物研發的新型靶標

日期:2013-06-20 10:00:57

SALL4基因負責調節胚胎干細胞的自我更新,是許多癌癥中的關鍵基因,例如肝癌。現在,哈佛干細胞研究所HSCI的研究人員,在肝癌模型中對SALL4基因進行研究,找到了阻斷其活性的新型藥物。這項研究發表在新英格蘭醫學雜志(New England Journal of Medicine)上。

 

SALL4基因能夠維持干細胞的持續分裂,避免其成為成熟細胞。在正常情況下,SALL4只在胚胎發育階段表達。不過在許多癌癥中,細胞都會重新表達這一基因,例如急性髓細胞白血病、肝癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宮內膜癌和乳腺癌等等。這說明SALL4基因在腫瘤形成中有重要作用。

 

肝癌是最具侵襲性的癌癥之一,研究人員在小鼠的肝臟腫瘤中發現,敲除SALL4基因,或者通過抑制劑干擾其蛋白產物的活性,都對這一疾病有治療作用。

 

“雖然我們的研究主要針對肝癌,但這一結論也適用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等許多癌癥,”領導這項研究的Daniel Tenen說。“SALL4是癌癥的一個重要指標,我們可以用小分子藥物來阻斷SALL4的功能,也可以預測這種治療方式對患者的效果。”

 

SALL4基因的蛋白產物是一種轉錄因子。在癌癥研究領域,將轉錄因子作為治療靶標并不常見,因為要找到能安全起作用的藥物并不容易。目前,絕大多數癌癥研究者,還是將藥物開發的重心放在激酶身上。

 

HSCI的研究人員分析了SALL4基因的生物學機制,找到了能夠安全起作用的抑制劑,并在癌細胞中抑制了SALL4蛋白的活性。SALL4基因編碼的蛋白,會關閉腫瘤抑制基因,從而使細胞分裂脫離控制。研究人員用小分子藥物靶標這一蛋白,成功使腫瘤停止生長。

 

“在制藥公司的眼中,除激酶和細胞表面分子以外的靶標,都難以用來制藥,”Tenen說。“但對我而言,這是一種不必要的限制。”這篇文章的共同作者,哈佛大學醫學院的助理教授Li Chai,曾于今年早些時候在Blood雜志上發表文章指出,SALL4蛋白抑制劑對白血病細胞也有類似的治療作用。

 

Chai從急性髓細胞白血病患者獲取血樣,并用SALL4蛋白抑制劑處理這些白血病細胞,然后將這些血樣移植到小鼠體內。研究顯示,小鼠的急性髓細胞白血病得到了緩解。“尋找對正常組織毒性低的新型藥物,可以大大提高癌癥患者的生活質量,”Chai說。

 

目前,研究人員正在進一步挖掘SALL4抑制劑的治療潛力,希望能夠將這類藥物用于其他癌癥的治療。“一些重要的生物學靶標沒有受到制藥公司的足夠重視,我們希望這項研究能夠推動這一領域的藥物研發,”Tenen說。

 


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