Nature頭條文章:削減癌基因名單
日期:2013-06-19 10:16:10
某些被人們稱之為“可疑基因”( fishy genes)的DNA錯誤,看起來似乎與腫瘤相關(guān),然而當(dāng)研究人員對癌癥基因組數(shù)據(jù)進行梳理時卻又無法對它們進行解釋。例如,為何某些與嗅覺相關(guān)的基因突變,又會與肺癌存在關(guān)聯(lián)?
來自美國哈佛-麻省理工Broad研究所的研究人員,通過對癌基因組數(shù)據(jù)進行重新分析,闡明基因組不同位點間的突變率差異,最終清除掉了這些可疑基因。相關(guān)論文發(fā)表在6月16日的《自然》(Nature)雜志上,Nature網(wǎng)站也對于這一成果進行了新聞報道。
這篇論文的影響是巨大的:在一次分析中,采用研究人員改良的模型,將與肺癌相關(guān)的潛在基因名單從450個削減到了11個。這項研究可能有助于癌癥研究人員將他們的精力集中投入到相關(guān)的基因上,由此避免了他們因為走彎路,而浪費寶貴的科研時間。
論文的主要作者、Broad研究所計算機生物學(xué)家Gad Getz說:“隨著我們獲得越來越多的數(shù)據(jù),我們了解到我們的背景模型并不準確。”
通過檢測27種癌癥3083對腫瘤和正常樣本的突變率,Getz和研究小組發(fā)現(xiàn),從兒科癌癥全外顯子組的1個突變,到黑色素瘤和肺癌的數(shù)千個突變,突變率的跨度達到了3個數(shù)量級。
對于某些癌癥,例如急性髓性白血病,突變率差異變化極大。“事實上,對于某種特定的癌癥類型突變頻率差異超過1000倍,顯著地表明了:表面上相似的癌癥事實上非常的不同。這為采用個體化方法來診斷和治療癌癥提供了強有力的論據(jù),”華盛頓大學(xué)基因組科學(xué)助理教授Douglas Fowler說。
此外,研究人員還發(fā)現(xiàn)存在有序列-背景特異性的差異。即哪些核苷酸更有可能發(fā)生突變,取決于它們側(cè)翼的序列。這依據(jù)細胞內(nèi)不同的突變機制而定,例如甲基化CpGs自發(fā)性脫氨基。研究小組發(fā)現(xiàn),不同的癌癥顯示出不同的特征性堿基改變。
研究人員還對10種癌癥的126對腫瘤和正常樣本進行了第三種類型的異質(zhì)性——全基因變異檢測。研究小組發(fā)現(xiàn),突變頻率差異超過了5倍。
突變異質(zhì)性與DNA復(fù)制的時間以及轉(zhuǎn)錄活性有著緊密的聯(lián)系,這兩個因素或可解釋關(guān)聯(lián)研究中無意發(fā)現(xiàn)的大量可疑基因。由于一些尚不完全清楚的原因,基因組的遲復(fù)制區(qū)似乎有著更高的突變率。同時,高表達的基因由于轉(zhuǎn)錄耦合修復(fù)往往具有較低的突變率。
考慮到所有3種類型的差異,Getz和同事們開發(fā)出了一種軟件程序,將之命名為MutSigCV。利用MutSigCV重新分析從前發(fā)布的肺癌數(shù)據(jù),研究小組將包含450個可疑基因的名單減少到了11個,這11個基因大部分從前被證實與肺癌有關(guān)聯(lián)。
研究小組現(xiàn)正在重新分析來自他們自身項目和其他研究小組項目的數(shù)據(jù)。“這還只是剛剛開始。隨著越來越多的數(shù)據(jù)累積,我們將生成更精確的模型,”Getz說。
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