來(lái)自哈佛干細(xì)胞研究所（HSCI）的研究人員在最具侵襲性的肝癌中，鑒別出了一個(gè)已知調(diào)控胚胎干細(xì)胞自我更新的基因，由此開(kāi)始積極地尋找能夠阻斷其活性的藥物。

這一稱作為SALL4的基因，賦予了干細(xì)胞持續(xù)分化的能力，使得它們不會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒旒?xì)胞。通常情況下，細(xì)胞只在胚胎發(fā)育過(guò)程中表達(dá)SALL4，而在幾乎所有的急性髓性白血病以及10-30%的肝癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌中，這一基因再度表達(dá)，強(qiáng)有力地表明了它在腫瘤形成中起作用。

在發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上的一項(xiàng)新研究中，兩個(gè)哈佛干細(xì)胞研究所附屬實(shí)驗(yàn)室證實(shí)，在小鼠肝腫瘤中敲除SALL4基因，或是用小分子抑制劑干擾它的蛋白質(zhì)產(chǎn)物活性，都可以治療癌癥。

哈佛干細(xì)胞研究所血液疾病項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、新加坡癌癥科學(xué)研究所實(shí)驗(yàn)室主任Daniel Tenen 說(shuō)“我們的研究論文針對(duì)的是肝癌，但對(duì)于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等許多許多的癌癥，這一結(jié)果有可能也是真實(shí)的。SALL4是一個(gè)標(biāo)記物，因此如果我們能夠獲得一種小分子藥物來(lái)阻斷SALL4的功能，我們或許還可以預(yù)測(cè)哪些患者易對(duì)治療起反應(yīng)。”

研究一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的治療潛力在癌癥研究領(lǐng)域并非是一件尋常的事情。由于難以開(kāi)發(fā)出可以安全干擾遺傳靶點(diǎn)的藥物，研究人員通常都會(huì)避開(kāi)轉(zhuǎn)錄因子。大多數(shù)的癌癥研究人員都將他們的注意力集中放在激酶上。

哈佛干細(xì)胞研究所的研究人員探究了SALL4基因的基礎(chǔ)生物學(xué)，由此揭示出了在癌細(xì)胞中干擾其活性的另一種方法。SALL4基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物可引起一種腫瘤抑制基因關(guān)閉，由此導(dǎo)致細(xì)胞失控性分裂。利用這一認(rèn)識(shí)，研究人員證實(shí)用類藥分子來(lái)靶向SALL4蛋白，可以終止腫瘤生長(zhǎng)。Tenen 說(shuō)：“制藥公司通常判定，一個(gè)靶點(diǎn)如果既不是一種激酶，也不是一種細(xì)胞表面分子，那么它就是‘無(wú)藥可及’的。對(duì)于我而言，如果說(shuō)什么事情是‘做不到的’，那作為一名生物醫(yī)學(xué)科學(xué)家無(wú)疑是在給自己設(shè)限。”

今年早些時(shí)候，Tenen的合著者、哈佛干細(xì)胞研究所附屬機(jī)構(gòu)成員、哈佛醫(yī)學(xué)院Brigham婦女醫(yī)院助理教授Li Chai，在《血液》（Blood）雜志上發(fā)表了一篇研究論文，報(bào)告稱證實(shí)一種SALL4抑制劑在白血病細(xì)胞中顯示出類似的治療潛力。

Li Chai從急性髓性白血病患者處取得血液樣本，用干擾SALL4蛋白活性的抑制劑來(lái)治療白血病細(xì)胞，隨后將血液回輸?shù)叫∈篌w內(nèi)。結(jié)果小鼠體內(nèi)相同的癌癥逐漸地消退。

Li Chai說(shuō)：“能夠站在這類新藥開(kāi)發(fā)的前沿，我感到非常的興奮。作為一名臨床科學(xué)家，如果我能夠找到一類對(duì)正常組織具有非常低毒性的新藥，我的患者就可以獲得更好的生活質(zhì)量。”

Li Chai和Tenen現(xiàn)正與哈佛干細(xì)胞研究所執(zhí)行委員會(huì)成員Lee Rubin，以及Dana-Farber癌癥研究所的James Bradner展開(kāi)合作，致力克服藥物開(kāi)發(fā)存在的技術(shù)挑戰(zhàn)，并證實(shí)SALL4干擾治療其他癌癥的潛力。

Tenen說(shuō)：“我認(rèn)為作為學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，我們尋求制藥公司的參與，是因?yàn)樗麄兡軌虮任覀兏玫赝瓿蛇@類事情。但是，作為一名專業(yè)學(xué)者，我想去追查制藥公司不會(huì)觸及的一些重要的生物靶點(diǎn)——因?yàn)槿绻覀儾贿@樣做，誰(shuí)還會(huì)呢？”