在最新一期的《自然》（Nature）雜志上，來(lái)自貝勒醫(yī)學(xué)院、德克薩斯兒童醫(yī)院和明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究人員稱，對(duì)于某些神經(jīng)退行性疾病，尤其是脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)1型（spinocerebellar ataxia 1, SCA1）這一破壞性的遺傳疾病，治療方案也許并不一定是極端的“全有或全無(wú)”（ all-or-nothing）策略。也許只需要將蛋白減少一點(diǎn)點(diǎn)就能解決問題。

“你只要將ataxin-1蛋白水平降低20%，就可以減輕許多的疾病癥狀，”貝勒醫(yī)學(xué)院分子與人類遺傳學(xué)和兒科學(xué)教授、神經(jīng)學(xué)研究所主任、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員Huda Zoghbi博士說(shuō)。

明尼蘇達(dá)大學(xué)轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)研究所所長(zhǎng)Harry Orr博士說(shuō)：“也許，降低這一蛋白的水平，你就能減輕疾病病情。”在這篇Nature論文中，Zoghbi實(shí)驗(yàn)室的Juan Botas博士、貝勒醫(yī)學(xué)院分子與人類遺傳學(xué)助理教授Thomas Westbrook博士，以及Orr確定了細(xì)胞內(nèi)一條分子信號(hào)通路RAS/MAPK/MSK1，以及輕微調(diào)節(jié)就可以降低缺陷性ataxin-1水平的元件。ataxin-1蛋白是導(dǎo)致脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)1型患者發(fā)病的原因。

當(dāng)ataxin-1基因發(fā)生突變時(shí)，外顯子內(nèi)一段CAG重復(fù)序列擴(kuò)增數(shù)倍，突變基因編碼的異常蛋白無(wú)法正確折疊，在細(xì)胞內(nèi)累積，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，引發(fā)了脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)1型。與許多的神經(jīng)退行性疾病一樣，這一過(guò)程需要十年的時(shí)間。通常個(gè)體要到30歲或以上時(shí)，才會(huì)顯現(xiàn)癥狀。患者表現(xiàn)步態(tài)異常，喪失說(shuō)話能力，以及其他功能障礙，最終死亡。1993年，Zoghbi和Orr合作發(fā)現(xiàn)了這一與疾病相關(guān)的基因。在過(guò)去的20年里他們一直致力于該疾病的研究工作。

完全除去這一蛋白，這一策略行不通。缺失ataxin-1基因的小鼠會(huì)產(chǎn)生學(xué)習(xí)和記憶問題，表明ataxin-1在這些活動(dòng)中起作用。降低ataxin-1水平并不能治愈這一疾病，但卻能夠顯著延遲發(fā)病。

于是，Zoghbi研究小組著手篩查能夠操控以減少ataxin-1水平的基因或基因信號(hào)通路。

“Harry和我曾經(jīng)研究過(guò)這一疾病，并且我們擁有動(dòng)物模型。貝勒醫(yī)學(xué)院的分子和人類遺傳學(xué)教授Botas擁有一種果蠅模型，利用Westbrook博士一種極好的技術(shù)，我們可以監(jiān)控ataxin-1的水平。”

Botas實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Ismail Al-Ramahi說(shuō)，他們開始篩查了可以影響細(xì)胞內(nèi)ataxin-1水平的基因。Al-Ramahi和同事們?cè)诠壷羞M(jìn)行了篩查。Zoghbi實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Jeehye Park和同事們則篩查了人類細(xì)胞系，研究人員將人類細(xì)胞中的篩查焦點(diǎn)放在了激酶上，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀资艿剿幬锏挠绊憽＠靡环N稱作RNA沉默的特殊技術(shù)，他們靶向了每個(gè)已知的人類激酶。同時(shí)，Botas和Al-Ramahi在脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)1型果蠅中篩查了激酶基因。當(dāng)將兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比之時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)共有10個(gè)基因在受到抑制時(shí)，降低了ataxin-1水平以及相關(guān)毒性作用。這些基因是細(xì)胞內(nèi)RAS/MAPK/MSKI信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的組成部分。

隨后研究人員將側(cè)重點(diǎn)放到了這一信號(hào)通路中一個(gè)稱作為MSK1的蛋白質(zhì)上，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)1型小鼠中的MSK1水平減少時(shí)，ataxin-1水平下降，動(dòng)物癥狀得到改善。這一最后的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了降低這一蛋白的水平可以延緩這一疾病。

Zoghbi說(shuō)：“我們還想尋找更多的信號(hào)通路。”如果他們找到更多的信號(hào)通路，他們或許就能夠減少毒性。“如果你感覺疼痛，就總是服用醋氨酚，你會(huì)有中毒的風(fēng)險(xiǎn)。同樣的，如果你一直服用一種非甾體抗炎藥，在你體內(nèi)將會(huì)產(chǎn)生其他的毒性作用。如果你交替使用兩種藥物，毒性就會(huì)少一些。如果我們只在很大程度上抑制一條信號(hào)通路，我們會(huì)冒上一些中毒的風(fēng)險(xiǎn)。如果我們能找到2或3條信號(hào)通路，對(duì)每一個(gè)都只進(jìn)行輕微控制，身體的其他部位就不會(huì)受到傷害。每個(gè)控制一點(diǎn)點(diǎn)，應(yīng)該可以幫助我們將ataxin-1降低相當(dāng)?shù)牧俊！?/SPAN>

 “我認(rèn)為論文的新穎之處在于，結(jié)合Huda實(shí)驗(yàn)室的細(xì)胞篩查和我們實(shí)驗(yàn)室的果蠅篩查，讓我們提早找到了一無(wú)所知的基因的靶標(biāo)，”Botas說(shuō)。

這些研究發(fā)現(xiàn)不僅對(duì)于脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)1型具有重要意義，它在其他疾病中的潛在應(yīng)用更加誘人。

Zoghbi 說(shuō)：“這是一個(gè)初步的研究。現(xiàn)在我們知道了它能對(duì)ataxin-1起作用，我們可以重訪在諸如阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏病和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病等散發(fā)性和遺傳性疾病中，許多因水平異常驅(qū)動(dòng)神經(jīng)退行性變的蛋白。”

Park說(shuō)：“有一些疾病的形成需要很長(zhǎng)的時(shí)間。大多數(shù)的阿爾茨海默氏癥在85歲后發(fā)病。如果我們能將它延遲到95歲，那也將是非常有幫助的。”

“這正讓我們異常地接近目標(biāo)，不僅對(duì)于脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)1型，我認(rèn)為它將成為一個(gè)路標(biāo)，指引著大量其他的神經(jīng)退行性疾病研究工作。它為我們制定了一個(gè)美妙的研究策略來(lái)達(dá)到這一目標(biāo)，”Orr說(shuō)。