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PNAS:揭開“王者之病”的秘密

日期:2013-04-11 09:11:55

Johns Hopkins大學的科學家們揭示了痛風相關基因突變的致病機理,研究顯示這一突變破壞了一個重要的轉運蛋白,影響了機體清除血液中酸性廢物的能力。此外,研究人員還成功用一種化合物恢復了該轉運蛋白的部分功能。文章發表在美國國家科學院院刊PNAS雜志上。

 

ABCG2是人體內重要的尿酸鹽轉運子,ABCG2蛋白的Q141K突變是指一個谷氨酰胺替代了賴氨酸,這種突變會阻止ABCG2蛋白將血液中的尿酸泵出。在這種情況下,血液中累積的尿酸很容易在關節處結晶(尤其是腳部關節),從而導致痛風。

 

“盡管在腎臟細胞中,ABCG2對于去除尿酸至關重要。但在乳腺癌患者中,ABCG2卻會起到事與愿違的作用,將抗癌藥物泵出腫瘤細胞,”Johns Hopkins大學醫學院的William Guggino教授說。“現在,我們揭示了痛風致病突變抑制ABCG2功能的詳細機制。”

 

在美國約有六百萬人受到痛風的影響,占美國人口的2%3%。痛風多在人體溫度最低的清晨發作,引起劇烈的關節疼痛。紅肉、內臟、富含油脂的魚,以及一些蘆筍、蘑菇等蔬菜容易引發中風,這些食物在古代只有王公貴族才能夠經常享用,因此痛風也常被戲稱為“王者之病”。

 

2008年的一項大型基因組研究,首次將ABCG2蛋白的Q141K突變與痛風聯系起來。那時,Guggino的實驗室正在研究囊性纖維化跨膜轉運調節因子CFTR,這一蛋白的突變在囊性纖維化患者中頻繁出現。CFTR也屬于ABC轉運子,其結構與ABCG2非常相似。因此在這項新研究中,科學家們通過比較法在CFTR研究的基礎上,對ABCG2突變的作用機制進行了分析。

 

研究人員分別建立了表達正常ABCG2和突變ABCG2的哺乳動物細胞系,發現ABCG2突變型細胞中的ABCG2蛋白更少。而且該突變使ABCG2分子難以正確到達細胞表面,因此無法執行功能。

 

隨后,研究人員又降低了細胞培養的溫度,發現細胞表面的突變型ABCG2增多。研究人員指出,低溫幫助突變ABCG2形成正確3D構象,使之更為穩定。構象不正確的蛋白很容易被分解,也就無法到達細胞表面。

 

CFTRPhe-508缺失是囊性纖維化中的常見突變,會影響蛋白的定位和加工,這一點與ABCG2Q141K突變類似。研究顯示,Q141K突變和CFTR突變都會使蛋白的核苷酸結合域NBD不穩定,從而顯著降低蛋白的表達。

 

此前的研究顯示,化合物VRT-325能夠恢復CFTR的部分活性。研究人員發現,該化合物也能增加細胞表面的ABCG2突變蛋白,將細胞的尿酸含量恢復到正常范圍。不過他們也指出,該化合物是否適用于臨床,還有待進一步研究。

 


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