根據(jù)發(fā)表在4月4日《科學(xué)》（Science）雜志上的兩篇研究論文，兩種新發(fā)現(xiàn)的小分子讓引起多種不同人類癌癥的一種“惡棍”酶停滯在了它的跑道上。這些分子與該酶的突變形式結(jié)合，阻止了它們的異常行為，減慢了培養(yǎng)物中癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。研究人員認(rèn)為，類似的方法有可能很快適用于患者。

“目前進(jìn)入到了一個(gè)引人入勝的故事的第二重要階段，我希望故事最終的結(jié)局是擁有一種能在臨床上起作用的復(fù)合物，”約翰霍普金斯大學(xué)腫瘤學(xué)家Kenneth Kinzler,（未參與該研究）說。

Kinzler所指的故事與異檸檬酸脫氫酶（IDH）有關(guān)。IDH酶是一種與細(xì)胞代謝相關(guān)的酶，近期研究人員在包括白血病和神經(jīng)膠質(zhì)瘤在內(nèi)的各種不同癌癥中發(fā)現(xiàn)IDH存在突變。

Kinzler表示，IDH是一種不同尋常的癌基因。盡管大部分癌基因在突變時(shí)，只是提高或減少它們的活性，IDH突變卻賦予了該酶一種全新的功能。用汽車作類比，他解釋說，大多數(shù)功能獲得性突變“就像是放下加速器，使汽車跑的更快。但在這種情況下，突變使得它飛起來。”

IDH在細(xì)胞中的正常作用是促使異檸檬酸與α-酮戊二酸(aKG)相互轉(zhuǎn)化，最終調(diào)控組蛋白和DNA突變。新的癌癥相關(guān)突變導(dǎo)致該酶將aKG轉(zhuǎn)變成了一種稱作2HG（R-2-hydroxyglutarate）的不同尋常的代謝產(chǎn)物。研究表明，2HG與aKG競(jìng)爭(zhēng)，由此降低了aKG依賴性酶的活性，導(dǎo)致染色質(zhì)高度甲基化。這種超甲基化被認(rèn)為干擾了正常的細(xì)胞分化，導(dǎo)致未成熟細(xì)胞增殖，而引發(fā)癌癥。

來自Agios制藥公司的科學(xué)家和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的同事們，著手對(duì)應(yīng)該可以抑制突變酶活性而不影響野生型酶活性的小分子進(jìn)行了篩查。杜克大學(xué)病理學(xué)教授閻海（Hai Yan，未參與該研究）說，這是一條有吸引力的治療路線，它有可能導(dǎo)致更少的脫靶副效應(yīng)。

在進(jìn)行一輪篩選之后，通過化學(xué)優(yōu)化研究人員開發(fā)出了AGI-5198和AGI-6780，這兩種分子能夠抑制攜帶最常見IDH1和IDH2突變體的細(xì)胞生成2HG。兩種分子都只特異性針對(duì)特定突變亞型產(chǎn)生抑制活性，它們既不會(huì)抑制野生型酶，也不抑制其他的突變形式。這種特異性水平“正是你希望在藥物中獲得的，”Kinzler說。

除能阻止2HG生成，這些分子還誘導(dǎo)了培養(yǎng)物中異常增殖的人類癌細(xì)胞分化。用AGI-6780治療攜帶IDH2突變體的白血病細(xì)胞，用AGI-5198治療攜帶IDH1突變體的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞，均導(dǎo)致了細(xì)胞中的成熟標(biāo)記物表達(dá)增高。此外，研究人員證實(shí)不論是用AGI-5198處理細(xì)胞培養(yǎng)物，還是口服給予腫瘤移植小鼠，AGI-5198均可抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速率。

兩篇論文的作者之一、Agios公司首席科學(xué)官Scott Biller說：“這是第一個(gè)重要的概念證明，證實(shí)這類藥物具有靶向IDH突變的治療用途。這真是令人感到難以置信的興奮。”

Biller說，下一步將要開發(fā)AGI-5198和GI-6780的臨床級(jí)版本。“這些分子并不準(zhǔn)備用于人類研究。但我們期望未來的12-24個(gè)能夠獲得用于臨床的IDH1和IDH2抑制劑。”他猜想，每年被發(fā)現(xiàn)存在IDH突變的5萬癌癥患者有可能會(huì)從這種的治療中獲益。

但閻海警告需對(duì)此抱審慎態(tài)度。盡管研究論文使他感到非常興奮，他說，在得出結(jié)論前還需要在更大數(shù)量的系統(tǒng)中進(jìn)行更多的驗(yàn)證。例如他提出，研究人員每種疾病只采用一名患者的細(xì)胞系是“不夠的“。

但不管是否會(huì)有AGI-5198和AGI-6780版本進(jìn)入到臨床，閻海說它們一定可以幫助研究人員探索這些突變的分子機(jī)制。“這是兩種非常有價(jià)值的化合物，可幫助生物學(xué)家了解這種疾病。”