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Science突破性成果:新型抗癌小分子

日期:2013-04-08 09:04:14

Agios制藥公司是一家致力于在癌癥代謝和罕見(jiàn)代謝性遺傳病領(lǐng)域,發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)出新型藥物的領(lǐng)先制藥公司。44日,來(lái)自Agios公司的科學(xué)家和合作者們?cè)凇犊茖W(xué)》(Science)雜志發(fā)表了兩篇論文,顯示了在人類原發(fā)性腫瘤模型中,該公司的IDH1IDH2(異檸檬酸脫氫酶12)突變體特異性小分子抑制劑的效應(yīng)。這些數(shù)據(jù)增加了大量的科學(xué)研究證據(jù),表明靶向突變的IDH1IDH2酶極其有望成為治療癌癥的新方法。

 

Agios 公司首席執(zhí)行官David Schenkein 博士說(shuō):“這是第一批發(fā)表的論文,顯示在來(lái)自患者的腫瘤樣本中抑制突變IDH1IDH2的效應(yīng),它擴(kuò)大了Agios公司在癌癥代謝領(lǐng)域的科學(xué)領(lǐng)導(dǎo)記錄。雖然IDH突變體是遺傳上確證的癌癥靶點(diǎn),這些研究結(jié)果提供了進(jìn)一步的臨床前數(shù)據(jù)支持,證實(shí)這些突變驅(qū)動(dòng)了疾病,且適當(dāng)?shù)陌邢蛑委熆梢阅孓D(zhuǎn)這些影響。我們IDH計(jì)劃會(huì)繼續(xù)生成有希望的研究結(jié)果,我們非常高興能夠向著臨床研究推進(jìn),并將有可能為患者帶來(lái)革命性的治療方案。”

 

2009年,Agios公司的科學(xué)家們最初證實(shí),攜帶IDH突變的腫瘤會(huì)生成高水平的2-HG。在第一篇Science文章中,Agios公司的科學(xué)家證實(shí),癌癥相關(guān)的IDH突變有可能引起細(xì)胞分化阻滯,從而促進(jìn)腫瘤形成。

 

為了闡明突變體酶活性、2-HG水平和致癌狀態(tài)之間的關(guān)系,Agios開(kāi)發(fā)了一種突變體選擇性IDH2抑制劑。他們從4名攜帶IDH2突變的急性髓細(xì)胞白血病(acute myelocytic leukemiaAML)患者處,獲得原始AML細(xì)胞樣本。利用這些抑制劑治療,研究人員觀察了原始血細(xì)胞(blast cell)的分化。在一項(xiàng)TF-1細(xì)胞獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中證實(shí),抑制劑能夠恢復(fù)細(xì)胞在促紅細(xì)胞生成素刺激下的分化能力。所有這些觀察結(jié)果均與癌代謝產(chǎn)物2-HG劑量依賴性減少有關(guān)。2-HG被認(rèn)為在包含IDH突變的白血病細(xì)胞中阻止了分化。

 

在第二篇文章中,Agios公司的研究人員、紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的Ingo K. Mellinghoff博士和來(lái)自幾家機(jī)構(gòu)的同事報(bào)告稱,Agios發(fā)現(xiàn)的一種選擇性突變IDH1抑制劑,阻止了體內(nèi)原始異種移植物模型中突變IDH1生成2-HG的能力,損害了患者來(lái)源的IDH1突變神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。并且,將2-HG降低至接近基礎(chǔ)水平可以誘導(dǎo)與星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化相關(guān)的基因表達(dá)。

 

這些數(shù)據(jù)表明,用IDH突變體抑制劑進(jìn)行靶向治療可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化,從而為開(kāi)展臨床研究,利用IDH2突變體靶向藥物治療AML和其他癌癥提供了支持。

 


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