顏寧小組解析特殊蛋白結構
日期:2012-05-23 08:33:14
2012年5月21日,清華大學醫學院顏寧教授研究組在《自然》(Nature)在線發表了名為“Crystal structure of an orthologue of the NaChBac voltage-gated sodium channel”的科研論文,報道了電壓門控鈉離子通道細菌同源蛋白NavRh的晶體結構,并對其功能性質和工作機理進行了研究。這是第一次解析出處于滅活構象(inactivated conformation)的電壓門控離子通道的結構,也是第一次發現鈉離子通道中的抑制離子結合位點。
電壓門控鈉離子通道(Voltage gated sodium channel)廣泛存在于人體中,能夠引起可激活細胞的動作電位,在神經興奮與傳導、中樞神經系統的調控、心臟搏動、平滑肌蠕動和骨骼肌收縮等過程中都具有重要功能,是人體電信號傳導過程的必需蛋白。電壓門控鈉離子通道的功能缺陷將會引發嚴重的疾病,如高血鉀周期性麻痹、強直性肌痙攣癥和心律不齊等,因而鈉離子通道是重要的藥物靶點。在國際上對于電壓門控鈉離子通道的功能研究已有60余年。相比于鉀離子通道的結構生物學研究進展,鈉離子通道的結構生物學研究,由于技術上的巨大難度,進展十分緩慢。2001年發現了電壓門控鈉離子通道的細菌同源蛋白,從而為解析鈉離子通道的結構提供了可能。10多年來全世界許多結構生物學實驗室都將這項課題作為攻關項目。
經過多年的不懈努力,顏寧領導的研究團隊解析了電壓門控鈉離子通道NavRh的三維晶體結構,首次從結構的角度報道了抑制離子鈣離子在電壓門控鈉離子通道的結合位點,也是首次獲得處于滅活構象的電壓門控離子通道。通過與另一電壓門控鈉離子通道NavAb的結構比對,顏寧研究組首次根據三維晶體結構模擬了通道中門控電荷(gating charges)的轉移過程。這項工作不但為真核電壓門控鈉離子通道功能的進一步研究提供了有力的結構依據,而且為該領域存在的重大爭議問題提供了結構線索。此外,相對高性價比的純化和結晶方法,使得NavRh可以用來進行以結構為基礎的藥物設計和藥物篩選。
這項研究與哈佛大學David Clapham教授以及諾貝爾獎獲得者、洛克菲勒大學Roderick Mackinnon教授等研究組合作完成。上海同步輻射以及日本SPring-8同步輻射為數據收集提供了及時有效的支持。
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