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Your Good Partner in Biology Research

Genetics:鑒別疾病基因的新工具

日期:2012-05-03 08:09:56

盡管人類基因組測序已經(jīng)完成,科學家們?nèi)栽谠噲D尋找將這一成果應(yīng)用于幫助人們,例如用于治療疾病的途徑。如麻省大學遺傳學家Jacob Mayfield指出的:“大家輕易地就將人類基因組當做了大獎,但我們現(xiàn)在意識到這還只是邁出第一步。”

 

Mayfield補充說:“我們現(xiàn)在開始了解到我們感興趣想知道的信息關(guān)鍵在于基因組之間的比較。隨著社會向著個體化、基因組醫(yī)學轉(zhuǎn)變。我們真正掌握我們所知道的東西還有大量的研究工作需要開展。隨著我們在DNA水平上揭示新的變異,我們還必須闡明它們的影響。為了了解遺傳差異對于整個生物體的意義,我們必須找到新的途徑來查詢功能。而目前由于基因互作導致的諸如紅發(fā)之類的性狀我們都無法理解,就更不要說它們是如何致病了。”

 

為了解析這一問題及幫助治療人類疾病,Mayfield和加州大學伯克利分校的同事們設(shè)計了一種新技術(shù)通過將各種人類等位基因(單基因的選擇性序列)導入到酵母細胞中來檢測它們的影響。在導入酵母后,就可通過比較克隆生長來揭示功能性的差異。研究人員將這一技術(shù)發(fā)布在4月的《Genetics》雜志上。

 

在新研究中,Mayfield研究小組首次利用DNA序列數(shù)據(jù)庫挑選出了高胱氨酸尿癥(homocystinuria)陽性檢測的各種基因序列。高胱氨酸尿癥是一種代謝性疾病,可引起諸如血凝塊、智力發(fā)育遲緩和其他一系列輕微或嚴重的癥狀。一種稱之為胱硫醚β合酶(CBS)的基因缺陷通常是導致該病的原因。由于早期干預可以消除嚴重癥狀,從20世紀70年代開始就對該病進行新生兒篩查。

 

研究人員選擇了來自84位患者的CBS基因序列,利用一個稱為定點誘變(site-directed mutagenesis)的過程生成了一段匹配患者序列的重組DNA。每個基因在單個DNA位點上都不同于其他的。

 

隨后,研究人員將每個變異轉(zhuǎn)導到一個酵母細胞中,生成了在CBS基因單位點不同的84個酵母菌株。另外作為對照,研究人員還構(gòu)建出了包含CBS基因全功能主要等位基因的對照菌株。

 

“一旦我們將等位基因?qū)氲浇湍福覀兙涂梢蚤_展實驗在培養(yǎng)皿及培養(yǎng)液中生成克隆來檢測它們是否具有功能性,”Mayfield解釋說。輕微突變的等位基因或可使酵母細胞正常生長,而嚴重的突變細胞則根本無法生長。大多數(shù)變異的功能都介于兩者之間。“當你知道兩種序列的差異在于何處,你就可以開始鑒別影響生物學功能的改變。

 

Mayfield認為這一研究項目真正有趣和令人感到興奮之處在于了解了如何治療疾病。一些高胱氨酸尿癥患者會對單一的維生素B6補充劑產(chǎn)生反應(yīng),而另一些則需要嚴格的飲食限制才能避免疾病癥狀。在培養(yǎng)液中對酵母開展一系列實驗,研究人員將不同水平的維生素B6添加到84個疾病等位基因中,發(fā)現(xiàn)37%的等位基因的功能被維生素B6修復。在臨床上,你可以預期具有這些等位基因的患者會對B6治療產(chǎn)生反應(yīng)。

 

Mayfield 說:“這種新方法使我們獲得了關(guān)于等位基因功能的信息,也可適用于其他的疾病基因。可開展相似的研究針對需要維生素輔因子的代謝性疾病和蛋白。我們的研究結(jié)果表明單獨基因序列還不足以描述完整的故事。這還只是從獲得基因組信息到進入臨床治療的第一步。我們還不能說能治療這一疾病,但它確實是一個好消息。”

 

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