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Cell子刊:用遺傳方法修復唇裂

日期:2011-12-01 09:02:59

唇裂和腭裂是最常見的出生缺陷,發病率大約為千分之一。這些缺陷不僅影響面部美觀,還會影響患兒吮吸、咀嚼和發音,需要多個周期的手術、語言和正畸治療。到目前為止,還沒有什么臨床前方法,讓研究人員能夠研究這些發育缺陷的分子原因。此外,也缺乏動物模型,能準確反映多個基因對這些先天畸形的作用。

 

近日美國威爾康奈爾醫學院(Weill Cornell Medical College)的研究人員利用遺傳方法成功修復了小鼠胚胎的唇裂。這項研究突破發表在Cell子刊《Developmental Cell》上,有望預防或治療患有唇裂的兒童。

 

在這項研究中,威爾康奈爾醫學院的副教授Licia Selleri博士及她的同事報道了第一個唇裂的小鼠模型。研究人員發現,編碼Pbx(前B淋巴細胞白血病轉錄因子)蛋白的基因在協調細胞行為中的作用對這些異常的發育很關鍵。她們還發現,改變Wnt信號通路中的一類分子足以糾正這些缺陷。

 

Selleri博士研究Pbx蛋白已很多年,她曾證明它們參與了器官和骨骼發育。在這項最新的研究中,她與合作者檢驗了這些蛋白是否在面部發育中起作用。她們利用了突變的小鼠,這些小鼠的外胚層缺乏三種Pbx基因。

 

研究人員發現,在所有小鼠胚胎中,只有影響多個Pbx基因的突變才導致完全的唇裂,帶有或不帶腭裂。這項研究成果與之前的不同,那些利用其它哺乳動物模型的研究指出單個基因的突變會導致缺陷。Selleri博士指出,Pbx基因在面部發育中的作用是一個新興而令人驚奇的發現。

 

此外,多個Pbx突變的小鼠胚胎會出現Wnt活性降低或缺失,而Wnt信號通路在胚胎發育中起著至關重要的作用。作者認為,Pbx基因調節了一系列與唇裂有關的信號分子,包括WntEGFp63和干擾素調節因子6Irf6)。此網絡的干擾將導致程序性細胞死亡減少,從而干擾面部組織的正常融合,導致唇裂。

 

研究人員利用遺傳方法重建了小鼠胚胎中外胚層的Wnt活性,結果這些動物的唇裂完全消失。Selleri博士表示:“據我所知,這是人們第一次糾正胚胎中的此種缺陷,我們確實證明了Wnt是一個關鍵因子。這是一個非常令人振奮的結果,它為組織修復開辟了一條全新的道路。”

 

在后續研究中,Selleri博士計劃向一個放置在模擬子宮環境的Pbx突變小鼠胚胎提供Wnt分子,以檢驗這種方法是否足以糾正甚至預防缺陷。以遺傳操作相比,這種直接向子宮導入Wnt分子的方法更具可操作性。

 

 


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