研究解析UHRF1蛋白晶體結構
日期:2011-07-27 08:54:04
近日來自復旦大學、美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心、清華大學、新興企業星座制藥(Constellation Pharmaceuticals)公司、哈佛大學醫學院的研究人員在新研究中解析了一個甲基化關鍵蛋白UHRF1的晶體結構及功能機制。這一研究成果在線發表在著名國際期刊《細胞》(Cell)雜志旗下的子刊《分子細胞》(Molecular cell)雜志上。
領導這一研究的是復旦大學長江學者施揚教授,其早年畢業于上海第一醫學院藥學系,2004年成為哈佛醫學院病理學系教授,2005年受聘長江學者講座教授,長期從事病理學、生物化學以及分子生物學等方面的研究。并在表觀遺傳學研究中取得重要成就,率先發現了第一個組蛋白去甲基酶。其研究成果多次在nature、cell、genes&dev等國際頂尖雜志上發表。
自從科學家破解了構成人類和動物基因組的堿基密碼以來,研究人員將研究焦點開始轉向研究基因功能的其他化學修飾層次,即表觀遺傳學。表觀遺傳學與基因序列本身一樣重要,因為它控制基因是否被開啟或關閉,從而決定它們是否制造蛋白質。在過去的幾十年里,研究人員已經知道DNA甲基化作用(一種將甲基添加到DNA上的生化反應)是這些標記基因沉默的表觀遺傳修飾過程中其中一種類型,這種修飾導致靶標基因不能生產蛋白質。此外還有一種修飾叫做組蛋白甲基化作用,該反應則是標記包裹DNA的組蛋白。
UHRF1是一種核蛋白,過去的研究表明UHRF1在確保DNA甲基化的正確復制中起重要重要。SRA結構域是其與DNA結合的關鍵區域。2008年Nature上的3篇文章介紹了其SRA結構域與半甲基DNA的復合物的結構:UHRF1通過DNA解螺旋酶而識別甲基化位點。近期有研究發現UHRF1還能夠通過PHD結構域結合二甲基和三甲基的H3K9多肽,表明UHRF1具有對DNA和組蛋白甲基化的雙重識別功能。因此研究此復合物的結構及其功能將大大促進人們了解甲基化的調控過程、癌癥背后的表觀遺傳學機制以及幫助設計出合適的藥物。
在這篇文章中,研究人員鑒別了UHRF1與組蛋白H3的結合狀態。體外結合實驗分析和晶體結構數據表明UHRF1是通過PHD finger結構域結合到組蛋白H3多肽的精氨酸R2位置上。當H3R2發生甲基化作用時則可破壞這一復合物的形成。通過微點陣及染色體免疫共沉淀(ChIP)技術,研究人員鑒別出了UHRF1的直接靶基因。在進一步的實驗分析中,研究人員證實UHRF1是通過PHD finger結構域與H3R2結合從而發揮對靶基因表達的抑制作用的。
新研究結果表明組蛋白精氨酸的甲基化作用與UHRF1的功能之間可能存在著交互影響,UHRF1與H3R2的結合事件對于維持正確的表觀遺傳學控制具有非常重要的意義。
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