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華裔女教授最新文章揭示新機制

日期:2010-10-12 16:01:17

來自哈佛醫學院,中科院上海生命科學研究院生化與細胞所,上海有機所的研究人員報道了一種新的具有葡萄糖濃度依賴的促胰島素分泌的小分子化合物,這不僅揭示了胰島素分泌調控的新機制,而且提出了一種可能作為新型促胰島素分泌劑的先導化合物。這一研究成果公布在《Cell Research》雜志上。

這項研究由哈佛醫學院袁鈞英研究組,生化與細胞所吳家睿研究組以及上海有機所馬大為研究組共同合作完成,其中袁鈞英博士一直從事細胞死亡的相關研究,2005年她發現了一種細胞非調亡性的程序性死亡,英文稱為necroptosis,并獲得了美國衛生研究所(NIH)頒發了的NIH主任先驅獎(Directors Pioneer Award)。

胰島素分泌缺陷是2型糖尿病發生的重要原因之一。目前臨床上使用最廣泛的促胰島素分泌藥物屬于磺酰脲類化合物,該類藥物促進胰島素分泌的作用不依賴于血糖濃度,在使用過程中經常引發低血糖。因此,開發具有葡萄糖濃度依賴性的促胰島素分泌藥物對治療2型糖尿病具有重要的臨床價值。此外,研究這類化合物的作用機理有助于我們更好地了解胰島素分泌的調控機制。

在這篇文章中,研究人員通過已經建立的化合物篩選新方法,發現了一種PKC的新型激動劑Sioc145。Sioc145可增強胰島瘤細胞系及原代大鼠胰島的胰島素分泌水平,重要的是,其促分泌作用具有葡萄糖濃度依賴性。通過對其作用機制的研究,研究人員揭示出,Sioc145葡萄糖濃度依賴的促分泌作用與其選擇性激活nPKCs而不激活cPKCs緊密相關。

進一步的實驗結果表明,Sioc145本身并不影響細胞膜電位,其促分泌作用是通過增強放大通路來實現的。在2型糖尿病模型GK大鼠中,Sioc145顯著提高了血清中的胰島素濃度,并對糖耐量異常具有一定的改善作用。該研究工作不僅揭示了胰島素分泌調控的新機制,而且提示Sioc145有可能作為一種新型促胰島素分泌劑的先導化合物。

之前上海有機所的研究人員通過篩選,發現一些化合物可以導致高爾基體變大變亮。這些化合物包括之前合成的幾種活性分子sioc109、145、159、162等,一系列內源高爾基體蛋白的免疫熒光以及電鏡觀察均顯示sioc145促進高爾基體膨大的效果非常明顯。因此選取sioc145作為研究對象,并以另一種結構相似但無活性的化合物sioc111作為陰性對照。

過一系列細胞活性試驗以及建立分泌性堿性磷酸酶表達的細胞模型進一步研究,我們發現該化合物能夠促進細胞代謝旺盛,促進高爾基體分泌功能。進一步的細胞實驗,研究人員發現該化合物可以促進胰島素由胰導細胞分泌,從而直接調控體內血糖水平。這說明該化合物可以抑制糖尿病的發生。通過動物實驗已經初步證明了這個設想。目前研究人員希望使這類化合物成為作用機制新穎,具有自主知識產權的藥物候選分子。


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