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Nature子刊文章:糖異生抑制癌癥的新機制

日期:2017-03-15 09:22:08

 近年來很多研究集中在闡明糖酵解對腫瘤的調控作用。然而,與糖酵解相對應的并主要在肝臟中進行的糖異生過程與腫瘤的相關性卻少有報道。近期來自廈門大學生科院的研究人員揭示了核受體Nur77通過抑制糖異生通路中的限速酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1PEPCK1)的SUMO化修飾,從而穩定其蛋白水平,最終促進糖異生抑制糖酵解阻斷肝癌進程。

 

這一研究成果公布在Nature Communications雜志上,文章的通訊作者是廈門大學博士生導師吳喬教授,其研究組圍繞核受體,展開核受體在誘導細胞生長、細胞凋亡和細胞自噬中的功能;核受體在腫瘤、糖尿病、肥胖和炎癥等疾病中的作用機制;以核受體為靶點的抗腫瘤藥物和代謝性疾病藥物研究等方面的研究。

 

代謝重編程是腫瘤細胞的重要特征之一。近年來很多研究集中在闡明糖酵解對腫瘤的調控作用。然而,與糖酵解相對應的并主要在肝臟中進行的糖異生過程與腫瘤的相關性卻少有報道。吳喬課題組則聚焦這一重要的科學問題上。

 

在這項研究中,研究人員首先利用DEN/CCl4STZ/HFD兩種肝癌誘導的小鼠模型(野生型和Nur77敲除型小鼠)發現了Nur77能夠顯著地抑制肝癌的發生和發展。臨床樣品檢測和統計分析也提示隨著肝癌的惡性程度增高,Nur77表達呈明顯的下調趨勢,且與肝癌患者的預后正相關。

 

在隨后的機制研究中,研究人員通過質譜分析找到了與Nur77相互作用的關鍵蛋白-- PEPCK1PEPCK1是糖異生通路中的一個重要限速酶,在肝癌的發生發展中也發揮抑制作用。但是無論在臨床肝癌樣品還是體外培養的肝癌細胞中PEPCK1均呈低表達水平,這是由于PEPCK1124位賴氨酸位點發生了SUMO化修飾,導致蛋白的穩定性降低,并通過泛素-蛋白酶體途徑降解。同時,在肝癌中乙酰化酶p300高水平表達,它可以通過乙酰化Ubc9加強其與PEPCK1結合以提高PEPCK1SUMO化水平,從而促進PEPCK1降解,最終導致糖異生的下調和糖酵解的升高,加速肝癌細胞增殖。

 

然而,Nur77表達不僅抑制了p300Ubc9的乙酰化,同時也阻斷了p300PEPCK1的結合,從而削弱PEPCK1SUMO化,穩定其蛋白水平,由此增強糖異生、抑制糖酵解。但是,在肝癌發生發展過程中,由于Nur77啟動子發生甲基化,導致其基因和蛋白表達下調,從而無法發揮抑制PEPCK1 SUMO化及其蛋白降解的功能。所以,抑制PEPCK1 SUMO化和提高Nur77的表達水平為肝癌治療提供了一個新方向。

 

這項研究闡明了糖異生通路PEPCK1的激活加強能量消耗和抑制能量產生而引起的ATP耗竭以及細胞生長停滯的信號通路。因此,糖異生可能作為一個獨特的代謝屏障影響肝癌進程。而Nur77拮抗PEPCK1SUMO化和阻斷PEPCK1的降解進一步地促使有氧糖酵解轉換為糖異生,代表了抑制肝癌進程的另一新機制,也為臨床治療提供新思路和新靶點。

 


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