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阿喀琉斯之踵——關(guān)鍵的免疫記憶細(xì)胞

日期:2017-03-15 09:21:52

 阿喀琉斯之踵(Achilles Heel),原指阿喀琉斯的腳跟,因是其唯一一個沒有浸泡到神水的地方,是他唯一的弱點(diǎn)。后來在特洛伊戰(zhàn)爭中被人射中致命,現(xiàn)在一般是指致命的弱點(diǎn),要害。

 

記憶的能力并不是大腦獨(dú)有的。免疫系統(tǒng)及其不同類型細(xì)胞擴(kuò)展出來的免疫網(wǎng)絡(luò),能夠回憶它們曾遇到過的病原體,以便在未來的阻擊戰(zhàn)中迅速地中和這些“入侵者”。

 

在過去的幾年里,皮膚科主任Thomas Kupper博士和他的同事們一直在研究一種獨(dú)特的免疫記憶細(xì)胞,這種細(xì)胞被稱為組織原位記憶T細(xì)胞(tissue-resident memory T cellTRM)。十多年前,布里格姆婦女醫(yī)院(BWH)皮膚科醫(yī)學(xué)理學(xué)雙科博士,Rachael Clark發(fā)現(xiàn),這些細(xì)胞存在于外周組織,如皮膚、腸道和關(guān)節(jié),被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)的保護(hù)記憶的重要來源之一。對這些特殊的記憶T細(xì)胞,盡管當(dāng)時缺少更多的生物學(xué)研究。但是明顯的證據(jù)顯示了,失調(diào)的TRM細(xì)胞與自身免疫性疾病,如牛皮癬、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸道疾病相關(guān)。

 

為了找出TRM細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵基因信號,Kupper和他的同事們(主要是博后Youdong Pan)采取了一種公正的方法:他們測量了小鼠細(xì)胞基因組中每個基因的活性水平后,發(fā)現(xiàn)參與脂質(zhì)代謝的基因在TRM細(xì)胞中高度活躍(比其他類型的T細(xì)胞活躍20~30倍)。在這些基因中有兩個脂質(zhì)吸收的關(guān)鍵介質(zhì),脂肪酸結(jié)合蛋白45FABP4FABP5)。

 

Kupper項(xiàng)目組與哈佛公共衛(wèi)生學(xué)院的脂質(zhì)生物學(xué)和代謝專家Gökhan Hotamisligil聯(lián)手,深入剖析了TRM細(xì)胞中FABP4FABP5的角色特點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn),這兩個基因缺陷型的TRM細(xì)胞脂質(zhì)的吸收能力大打折扣。單獨(dú)缺失這兩個基因中的一個,細(xì)胞功能不受影響,猜測可能是兩個基因是高度相關(guān)的,且履行職能重疊。此外,這些FABP4FABP5缺失TRM細(xì)胞的預(yù)防感染能力和在外周組織的生存能力明顯受損。

 

基于他們研究小組的最新進(jìn)展,Kupper說,TRM細(xì)胞中發(fā)生的現(xiàn)象凸顯了,一種獨(dú)特的依存關(guān)系——將脂肪酸和其他脂質(zhì)作為能源。其他類型的T細(xì)胞同樣可以代謝脂質(zhì),但是它們不能像TRM一樣,直接從環(huán)境中吸收脂質(zhì)。這可能成為未來研究者們瞄準(zhǔn)的阿喀琉斯之踵。

 

抑制脂質(zhì)吸收的藥物會造成組織中TRM細(xì)胞的選擇性去除。而讓其他類型的T細(xì)胞保存完整。自身免疫性疾病目前的療法是相當(dāng)泛泛的——同時抑制包括TRM細(xì)胞在內(nèi)的許多類型的免疫細(xì)胞。療效通常短暫,很可能就是因?yàn)?span lang="EN-US">TRM細(xì)胞的一直存在。

 

Kupper說,嘗試?yán)?span lang="EN-US">TRM細(xì)胞需要脂質(zhì)維持生存的弱點(diǎn),對某些患自身免疫性疾病的組織,尤其是對引起組織疾病的記憶T細(xì)胞無法有效清除的案例,開展細(xì)胞特異性干預(yù),我們已經(jīng)劃出了第一個可行的機(jī)制。

 

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