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Nature Medicine:全基因組CRISPR篩選找到“癌中之王”的薄弱環節

日期:2016-11-23 08:59:36

 胰腺癌生長快而且轉移率高,是一種非常致命的惡性疾病,被稱為“癌中之王”。胰腺導管腺癌(PDA)是胰腺癌的一個主要類型,它擁有抵御化療的物理屏障,能誘導多種免疫抑制。多倫多大學的研究人員最近通過全基因組CRISPRCas9篩選找到了PDAC細胞的弱點,這項研究于十一月二十一日發表在Nature Medicine雜志上。

 

規律成簇的間隔短回文重復CRISPR與內切酶Cas9的組合,可以在引導RNA的指引下,靶標并切割入侵者的遺傳物質。2012年研究者們利用這一特點,將CRISPR系統制成了強大的基因組編輯工具。用CRISPRCas9基因組編輯技術進行正向遺傳學篩選,可以高分辨率的檢測到癌細胞的薄弱環節。

 

RNF43突變性PDAC細胞的增殖依賴于Wnt信號。研究人員對這些細胞進行CRISPRCas9篩選,發現WntFZD5信號回路是它們的弱點。FZD5是人類基因組編碼的十個Frizzled受體之一。隨后他們用一組重組抗體分析FZD蛋白的表達,驗證了FZD5的功能特異性。

 

研究顯示,特異性結合FZD5FZD8的抗體可以在胞培養物和移植瘤中有效抑制RNF43突變性PDAC細胞的生長。RNF43突變性PDAC患者的細胞能被FZD5抗體選擇性抑制,說明FZD5抗體有望成為新的靶向療法。此外,來自RNF43突變性結直腸癌患者的腫瘤類器官對FZD5抗體也很敏感。研究人員指出,基于CRIPSR的遺傳學篩選可以鑒定和驗證細胞表面的治療靶標。

 

白血病是一種造血系統的惡性腫瘤,俗稱“血癌”。急性髓性白血病AML是比較常見的一種白血病,現有治療藥物在臨床上的效果并不理想。Wellcome Trust Sanger研究所改良了CRISPR基因編輯技術,并用該技術找到了大量治療AML的新靶標。這項研究發表在十月十八日的Cell Reports雜志上。

 

中科院上海生命科學院/上海交大醫學院健康科學研究所的研究團隊前不久在Nature Methods雜志上發表了一項重要研究成果。他們將活化誘導胞嘧啶核苷脫氨酶(AID)與CRISPR-dCas9融合起來,打造了有效的遺傳多樣化工具,以便對功能性變異進行高通量篩選。

 

在基因組編輯技術的幫助下,科學家們現在向治愈鐮狀細胞病邁進了關鍵一步。他們用CRISPR-Cas9對患者造血干細胞進行基因組編輯,校正了較高比例的造血干細胞,足以在患者體內產生實質性的益處。這項研究十月十二日發表在Science Translational Medicine雜志上。

 


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