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Your Good Partner in Biology Research

Nature重要發現:大麻通過線粒體 控制你的記憶

日期:2016-11-22 09:17:39

 在當今時代,沒有幾種藥物能像大麻這樣刺激著制藥行業的發展。這一類分子不僅包括天然的形式,而且也包括極其豐富的、功能強大的新型合成物,按照受體活性和結合親和力來衡量,它們有著高達幾百倍的效力?,F在,隨著FDA快速跟進各種各樣的大麻注射劑、外用劑和噴霧劑——它們有著從緩解癌癥疼痛到抗癲癇作用的廣泛用途,已經產生了一些懷疑論者。

 

每個有頭腦的人都想知道,除了“這種藥物的效果如何”這個棘手問題之外,另外的問題是,它們到底是如何起作用的呢?如果你想了解在細胞中發生了什么事情,一種有用的方法就是,探討它對細胞內的線粒體做了什么。藥物公司現在垂涎于靶向藥物,以及通過附加線粒體定位序列(MLS)或其他處理器分子直接治療這些器官,從而為這類逐漸成為關注焦點的問題給出了答案。

 

但即使有了令人滿意的解釋,但是在大麻醫學發展的道路上仍然會有一個大的障礙:也就是,即使在整個治療過程中病人能設法避免操作車輛或重型機械,他們也會面臨著這些藥物一貫造成的特有性記憶喪失。

 

最近在《Nature》發表的一篇文章,巧妙地將所有這些細微之處結合在一起,甚至通過切換線粒體和其他細胞區室之間的大麻作用位點,提出了一種可能的出路。通過生成一組大麻素受體和第二信使分子——它們不具有和具有適當的MLS標簽或配件結合蛋白,研究人員可以直接將大麻素控制的線粒體活性與記憶形成聯系起來。

 

在這項研究中的一個混雜因素是,這些MLSs都是很善變的。組成它們“代碼”的22個左右的“領導”氨基酸在任何意義上都不是一個直接地址。而定位蛋白酶作用或類核、內質網和質膜蛋白的一致性序列,一般含有清晰可辨的基序,在MLSs中的任何規律性,只被證明對于計算機可見。這并不是說,MLSs是虛構的——它們很顯然也起作用,但它們可預見的作用只是,在它們的三維振動結構完全符合時,見證一切過程。

 

作者利用兩個相當復雜的程序——稱為MitoprotPSQRT,在識別CN1大麻素受體中一個潛在MLS時,去除任何猜想。以前有研究通過免疫組化方法,將CN1s與我們可以稱之為線粒體半影區的部位聯系在一起,但它們的存在有可能是純粹偶然。這種電腦分析,證實了CB1中存在一個假定的MLS,并鼓勵他們對于這一途徑開展進一步的操作。

 

也就是說,研究人員將一個小鼠的線粒體mtCB1受體敲除后,再使用病毒載體添加修改版本。當他們用人工合成大麻素配體(稱為WIN55、212HU210)時,他們發現,在受體中沒有MLS的動物體內,線粒體呼吸和流動性、以及隨后的記憶形成,很大程度上仍然是完整的。

 

利用控制第二信使分子蛋白激酶APKA)定位的相同策略,研究人員能夠進一步研究下游。通過將PKA的一個組成性激活突變形式與一個MLS融合,并使用腺病毒把它放置在里面,他們能夠追蹤呼吸鏈復合體I中心的信號級聯。

 

完整G蛋白受體信號轉導通路在線粒體中的存在和起源,現在已經不僅僅是一個學術問題。逆轉錄病毒和序列修飾的分子藥物,究竟是如何設法重新安排蛋白質(如CN1)的基因復制備份,以添加選擇性剪接的MLS標簽,仍然是個未解之謎。

 

我們現在能實時利用這些相同的緩慢進化過程,并讓它們滿足我們的需要,這意義無疑遠遠超出了大麻素市場。總之,以上這些結果提出了一種誘人的可能性,即,保留大麻素的一些預期效益,同時消除意想不到的后果,如記憶喪失或完全失憶。

 


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