Angelman綜合征是一種神經(jīng)發(fā)育疾病，其主要臨床表現(xiàn)是嚴重的智力障礙、發(fā)育遲緩、共濟失調(diào)、癲癇、語言缺失、自閉并伴隨不合適大笑等異常行為，所以該疾病又稱“快樂木偶癥”（happy puppet syndrome）。Angelman綜合癥是由E3泛素連接酶UBE3A的突變或缺失導致的。而含有該基因的染色體片段15q11-q13重復或UBE3A的活性增加則導致自閉癥。因此，UBE3A的不同突變導致兩種不同的疾病。自閉癥是起病于嬰幼兒時期的發(fā)育障礙疾病，表現(xiàn)為社會交往障礙、語言交流障礙、興趣狹窄和行為刻板。Angelman綜合癥和自閉癥不僅給患兒和家庭造成終生的痛苦，同時也為家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。深入研究UBE3A在神經(jīng)系統(tǒng)的功能對于理解Angelman綜合癥和自閉癥的發(fā)病機制具有重要的理論意義，也具有潛在的臨床應用潛力。

中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所張永清研究組多年來一直致力于研究神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的神經(jīng)精神疾病病理發(fā)生機制，發(fā)現(xiàn)了多個調(diào)控突觸發(fā)育的基因。近期，張永清研究員帶領的課題組在國際著名遺傳學期刊《PLOS Genetics》發(fā)表題為“Angelman Syndrome Protein Ube3a Regulates Synaptic Growth and Endocytosis by Inhibiting BMP Signaling in Drosophila”的研究成果，進一步闡述了UBE3A的神經(jīng)元功能，并對于理解UBE3A相關(guān)疾病的發(fā)病機制，提供了新的視角。

UBE3A的表達如果發(fā)生改變——通過蛋白酶體介導的途徑參與蛋白質(zhì)降解，就會引起Angelman綜合征（AS）和自閉癥中觀察到的神經(jīng)發(fā)育和行為缺陷。然而，我們對于UBE3A的功能以及UBE3A相關(guān)疾病的發(fā)病機制，還知之甚少。

在這項研究中，為了理解UBE3A在神經(jīng)系統(tǒng)中的體內(nèi)功能，研究人員制備了ube3a（UBE3A的果蠅同源基因）的多個突變體。研究人員發(fā)現(xiàn)，與野生型果蠅相比，果蠅ube3a突變體的肌肉神經(jīng)接頭（NMJs）突觸的形態(tài)發(fā)育異常，突觸扣結(jié)數(shù)明顯增加。ube3a突變體神經(jīng)肌肉突觸熒光染料內(nèi)吞能力明顯減弱。電生理結(jié)果顯示ube3a突變體在低頻刺激下突觸傳導正常，但在高頻刺激下則不能有效維持突觸傳遞，表明突觸內(nèi)吞缺陷。

遺傳學和生物化學分析顯示，ube3a突變體的神經(jīng)系統(tǒng)中骨形成蛋白（BMP）的信號上調(diào)。免疫化學研究表明，在ube3a突變體中，Thickveins (Tkv，一種I BMP受體)、而不是其他BMP受體Wishful thinking (Wit) 和Saxophone (Sax)的蛋白水平有著顯著增加。Ube3a與Tkv胞質(zhì)尾區(qū)的泛素化賴氨酸227結(jié)合在一起，并促使其在Schneider2細胞中的白酶體降解。Ube3a對Tkv的負調(diào)控作用，在哺乳動物中是保守的。這些結(jié)果指出，Ube3a通過抑制BMP信號在調(diào)節(jié)NMJ突觸發(fā)育中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。本研究進一步闡述了UBE3A的神經(jīng)元功能，并對于理解UBE3A相關(guān)疾病的發(fā)病機制，提供了新的視角。