最近在《Nature》雜志發(fā)表的一篇研究中，瑞士Friedrich Miescher生物醫(yī)學(xué)研究所（FMI）的Dirk Schübeler和他的研究小組，描述了轉(zhuǎn)錄因子和DNA表觀遺傳修飾之間的相互作用，會(huì)對(duì)基因調(diào)控有何影響?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子可以通過(guò)DNA甲基化模式的改變而間接合作：通過(guò)去除甲基原子團(tuán)，一些轉(zhuǎn)錄因子為周圍區(qū)域結(jié)合其他轉(zhuǎn)錄因子而做好準(zhǔn)備。因此，本研究更進(jìn)一步闡明了甲基原子團(tuán)在基因調(diào)控中發(fā)揮的復(fù)雜作用。

一個(gè)細(xì)胞中的基因被讀取的過(guò)程，是高度復(fù)雜的。轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合DNA上特定的基序——具有明確定義的堿基序列的結(jié)合位點(diǎn)。因此，它們決定著細(xì)胞中的哪些基因是活躍的，哪些基因不是活躍的。有趣的是，雖然大量的這些基序發(fā)生在我們的基因組中，但只有一小部分被識(shí)別和結(jié)合。因此，一個(gè)基序是否結(jié)合一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，不僅取決于特定的序列，而且也取決于它的可訪問(wèn)性。

在《Nature》發(fā)表的這項(xiàng)研究中，Dirk Schübeler和他在FMI的研究小組現(xiàn)在已經(jīng)證明，某些轉(zhuǎn)錄因子只能結(jié)合未甲基化的結(jié)合位點(diǎn)。在他們的研究中，Silvia Domcke和Anaïs Bardet（兩位第一作者）將干細(xì)胞中的DNA上的所有甲基去除，然后再次確定轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合所發(fā)生的位置。Domcke說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)，在缺乏DNA甲基化時(shí)，某些敏感的轉(zhuǎn)錄因子，如NRF1，占據(jù)了許多其他的結(jié)合位點(diǎn)，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄增加。由于表觀遺傳學(xué)標(biāo)記，這些結(jié)合位點(diǎn)以前沒(méi)有被訪問(wèn)。“如果這些位點(diǎn)后來(lái)被重現(xiàn)甲基化，轉(zhuǎn)錄因子就被取代，這些基因就不再被讀取出來(lái)。

然而，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，一些轉(zhuǎn)錄因子對(duì)甲基化不敏感：這些因子可以結(jié)合甲基化DNA，甚至引發(fā)其去甲基化，從而為敏感因子做好準(zhǔn)備。在這項(xiàng)研究中，以NRF1的例子說(shuō)明，它是一個(gè)敏感的因子，依賴于其他因子從其結(jié)合位點(diǎn)去除甲基化。Bardet解釋說(shuō)：“我們認(rèn)為，在 NRF1基序周圍，其他蛋白質(zhì)是活躍的，與甲基化無(wú)關(guān)，并引發(fā)甲基原子團(tuán)的去除。這為NRF1奠定了基礎(chǔ)，從而限制和定義了它的活動(dòng)。”

在更廣泛的背景下，Schübeler評(píng)論說(shuō)：“根據(jù)我們?cè)诨铙w細(xì)胞中的實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)，不同的轉(zhuǎn)錄因子之間有分層結(jié)構(gòu)，是通過(guò)甲基化模式介導(dǎo)的。有一些轉(zhuǎn)錄因子不能與甲基化DNA結(jié)合。這意味著它們是依賴于其他轉(zhuǎn)錄因子，決定著它們的基序是否被甲基化。