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Nature:重編程的秘訣,讓細胞失憶

日期:2015-12-17 08:44:26

 人們總是說,我們無法逃避我們的過去——無論發(fā)生多大的改變,我們仍然保有過去的記憶;我們的細胞也是如此。成體細胞如皮膚細胞或血細胞,都具有細胞“記憶”——記錄著細胞從未定型的胚胎干細胞發(fā)育為特化成體細胞過程中所發(fā)生的改變。

 

現(xiàn)在,來自麻省總醫(yī)院(MGH)哈佛干細胞研究所的研究人員與來自奧地利分子生物技術研究所(IMBA)和分子病理學(IMP)研究所的科學家合作鑒別出了一些基因,當它們受到抑制時可有效地消除細胞的記憶,使得細胞更容易重編程,由此能夠更快、更有效地實現(xiàn)重編程過程。這項研究發(fā)布在129日的《自然》(Nature)雜志上。

 

麻省總醫(yī)院哈佛干細胞研究所核心成員、哈佛大學干細胞和再生生物學系Konrad Hochedlinger博士,與奧地利分子病理學研究所的Johannes Zuber是這篇論文的共同資深作者。Hochedlinger是世界級的細胞重編程專家,國際干細胞界最耀眼的新星,他在2009年被國際干細胞學會評為年度杰出年輕科學家。

 

HochedlingeriPS這一新興領域做出了一系列重要的貢獻,如優(yōu)化得到iPS的方法(減少重編程因子,使用非整合載體);闡明p53在重編程中的重要作用;發(fā)現(xiàn)iPS細胞中印跡基因異常沉默跟其發(fā)育潛能的關系;與George Daely的實驗室同時揭示來源細胞影響得到的iPS細胞的特性,提出表觀遺傳記憶的概念等。

 

Hochedlinger說:“我們之所以開展這項研究工作,是因為我們想知道為什么皮膚細胞會是皮膚細胞,為什么它不會在第二天,或下個月,或一年后改變它的身份?”

 

Hochedlinger解釋說,人體內每個細胞都有相同的基因組(DNA藍圖),在發(fā)育過程中這些基因的開啟和關閉方式?jīng)Q定了每個細胞將變?yōu)楹畏N類型的成體細胞。通過操控這些基因并導入新因子,科學家們可以開啟成體細胞基因組中沉默的部分,將它重編程為另一種細胞類型。

 

奧地利分子生物技術研究所的Josef Penninger說:“然而,皮膚細胞知道它是個皮膚細胞,甚至是在科學家們將這些皮膚細胞重編程為誘導多能干細胞(iPS細胞)之后——這一過程從概念上要求細胞在取得新身份之前‘忘記’它自己的身份。”

 

為了鑒別出潛在的因子,該研究小組建立了以一些已知染色質調控因子為目標的基因文庫——這些基因控制了DNA的包裝和標記,參與構建了細胞記憶。

 

Hochedlinger和論文的共同第一作者、他實驗室的博士后Sihem Cheloufi一起,設計了一種篩查方法測試每一個因子。

 

在所篩查的615個因子中,研究人員確定了4個染色質調控因子(其中3個以往從未有人描述過)是重編程的潛在障礙。相比于抑制過去已知的一些路障因子可將重編程效率提高3-4倍,抑制新描述的CAF1因子將這一過程的效率提高了50-200倍。并且,在沒有CAF1的情況下,重編程更快速:通常這一過程需要9天,研究人員則在4天后就檢測到了首批iPS細胞。

 

論文共同第一作者、奧地利分子生物技術研究所的Ulrich Elling說:“CAF1復合物確保了在DNA復制和細胞分裂之時子細胞保留了它們的記憶,其編碼在DNA纏繞的組蛋白上。當我們阻斷CAF-1時,子細胞無法以相同的方式纏繞它們的DNA,喪失了這一信息,轉變?yōu)榘准垺T谶@種狀態(tài)下,它們對來自外部的信號更加敏感,這意味著我們可以更容易操控它們。”

 

通過抑制CAF-1,研究人員能夠經(jīng)由一個叫做直接重編程(或轉分化)的過程,跳過形成iPS細胞的中間步驟,將一種類型的成體細胞直接轉變?yōu)榱硪环N類型。因此,CAF-1看起來充當了細胞身份的一個守護者,耗盡CAF-1可促進一種成體細胞類型相互轉變?yōu)榱硪环N類型,及特化細胞轉變?yōu)?span lang="EN-US">iPS細胞。

 

找到CAF-1,研究人員鑒別出了一個允許擦除和重寫細胞記憶的復合體。“這些細胞忘記了自己是誰,這使得能夠更容易地誘導它們變?yōu)槠渌募毎愋停?rdquo;Sihem Cheloufi說。

 

Zuber 解釋說,CAF-1有可能為推動細胞“重編程”到疾病建模及測試治療藥物提供了一把通用鑰匙。“最好的情況就是,獲得這一見解,我們手中就握住了一個萬能鑰匙,將允許我們任意地模擬細胞。”

 


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