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Nature子刊:操縱細(xì)胞質(zhì)控的新方法

日期:2015-12-16 09:11:09

 許多嚴(yán)重的人類疾病都和蛋白質(zhì)錯(cuò)誤合成有關(guān),為此細(xì)胞采用了一系列的質(zhì)控機(jī)制,無義介導(dǎo)的mRNA降解(NMD)就是其中之一。然而在某些疾病中,NMD反而對(duì)病情不利。冷泉港實(shí)驗(yàn)室(CSHL)的研究人員為此開發(fā)了一個(gè)基因特異性的NMD抑制方法,這一成果發(fā)表在十二月十四日的Nature Biotechnology雜志上。

 

基因啟動(dòng)之后細(xì)胞會(huì)生成一份RNA拷貝,編輯掉不需要的片段,再將最終版本的mRNA提供給蛋白質(zhì)合成工廠(核糖體)。這一過程很容易被基因突變徹底搞砸。舉例來說,終止信號(hào)一般出現(xiàn)在編碼信息的末尾,指揮核糖體在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候結(jié)束蛋白生產(chǎn)。無義突變會(huì)使編碼信息變?yōu)榻K止信號(hào),導(dǎo)致蛋白合成提前終止。通常細(xì)胞會(huì)注意到這種錯(cuò)誤,并通過NMD程序降解錯(cuò)誤的mRNA,阻止它們翻譯為蛋白。

 

不過,蛋白合成提前終止生成的短蛋白有時(shí)并沒有害處,甚至還具有部分功能。為了在需要的時(shí)候恢復(fù)蛋白生產(chǎn),Adrian Krainer領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了阻止NMD起作用的有效方法,用ASO反義寡核苷酸)阻斷特定外顯子拼接復(fù)合體(EJC)的結(jié)合位點(diǎn)。

 

研究顯示,停止信號(hào)與EJC之間的距離很重要,細(xì)胞發(fā)現(xiàn)EJC和停止信號(hào)在一定距離之內(nèi),就會(huì)招募NMD機(jī)器,停止mRNA讀取并將其降解。“我們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)能特異性阻斷某種EJCASO,對(duì)其它mRNA剪切沒有影響,”Krainer解釋道。

 

“這種方法成功干擾了NMD靶標(biāo)和降解錯(cuò)誤mRNA的能力,”Krainer說。“讓細(xì)胞生產(chǎn)更多有益的短蛋白。”在有些情況下,短蛋白沒有功能甚至可能有毒,這時(shí)光用ASO進(jìn)行干擾就沒有意義了。不過可以將ASO與通讀療法結(jié)合起來使用,Krainer指出。通讀療法所用的藥物可以阻止錯(cuò)誤的停止信號(hào)發(fā)揮作用,但NMD機(jī)制限制它們的治療效果。這項(xiàng)研究表明,將適當(dāng)?shù)?span lang="EN-US">ASO與通讀療法結(jié)合起來,能大幅增多細(xì)胞內(nèi)的全長(zhǎng)蛋白。

 


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