華裔學(xué)者參與發(fā)表糖尿病重要成果
日期:2015-12-16 09:11:32
在美國,3000萬糖尿病患者中有超過四分之一的人,依靠每日注射胰島素,才能使血糖水平維持在健康的范圍內(nèi)。科學(xué)家正在研究許多技術(shù),通過增加人體自身的胰島素生產(chǎn)細(xì)胞——胰腺β細(xì)胞,幫助治療或可能治愈許多糖尿病患者。現(xiàn)在,美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Joslin糖尿病中心的研究人員發(fā)現(xiàn),肝臟中所產(chǎn)生的一種關(guān)鍵蛋白,可有助于促進(jìn)這些細(xì)胞的生長。
Joslin糖尿病中心胰島細(xì)胞和再生生物學(xué)部門高級研究員、哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授Rohit N. Kulkarni博士說:“制造更多的功能性β細(xì)胞,是治療各種糖尿病的關(guān)鍵。”如果他的團(tuán)隊能夠成功使用人體血液中正常循環(huán)的蛋白質(zhì),作為β細(xì)胞的生長因子,該方法就能比一些潛在的治療方案更快地進(jìn)入臨床試驗,因為它帶走了外源化合物或外源分子給身體其他組織所帶來的不確定性。”
該研究團(tuán)隊在12月14日的《Cell Metabolism》雜志報道稱,在人、小鼠和斑馬魚中,一個名為serpinB1的蛋白質(zhì)能顯著提高β細(xì)胞的生長。那些通過轉(zhuǎn)基因而缺乏這種蛋白的小鼠,也顯示出制造β細(xì)胞的能力減弱。此外,研究人員發(fā)現(xiàn),在有胰島素抵抗(發(fā)展糖尿病的前兆)的人血液中,serpinB1的水平更高。
Kulkarni博士、本文第一作者Abdelfattah El Ouaamari博士,和他們的同事,通過遺傳工程讓一些小鼠在肝臟中產(chǎn)生胰島素抵抗,然后用這些小鼠開展實(shí)驗。在利用這種小鼠模型(大大提高了β細(xì)胞的生產(chǎn))的早期研究中,他們發(fā)現(xiàn),從肝臟釋放和循環(huán)在血液中的蛋白質(zhì),致使β細(xì)胞的增殖加強(qiáng)。
在目前的研究中,Joslin糖尿病中心的科學(xué)家,與太平洋西北國家實(shí)驗室的錢衛(wèi)軍(Wei-Jun Qian)博士合作,分析這些小鼠血漿中和它們肝細(xì)胞周圍液體中存在的蛋白質(zhì)。在兩項分析中,研究人員發(fā)現(xiàn)了驚人的高水平的serpinB1。該serpinB1基因也在肝細(xì)胞中高表達(dá)。
接下來,該團(tuán)隊與波士頓兒童醫(yī)院的Eileen Remold-ODonnell博士合作,他對serpins的興趣由來已久,其帶領(lǐng)的研究小組已經(jīng)建立了serpinB1蛋白的一個合成版本。當(dāng)研究人員用這些蛋白孵育小鼠或人類胰島時,他們注意到,β細(xì)胞的增殖能力增強(qiáng)。
科學(xué)家們知道,serpinB1的一個作用是抑制彈性蛋白酶的活性——一種酶,可切割結(jié)締組織的一個組成部分。他們確定了兩種商業(yè)化的彈性蛋白酶抑制劑,并發(fā)現(xiàn),這兩種化合物可增加小鼠胰島中的β細(xì)胞產(chǎn)量。其中一種化合物在人類胰島中也有這樣的作用。接下來,研究人員將人類胰島,連同一個微泵(可釋放抑制劑),移植到一個免疫系統(tǒng)耗盡的小鼠體內(nèi),持續(xù)兩周的時間。人β細(xì)胞發(fā)生了增殖,就像老鼠自己的β細(xì)胞一樣。
為了進(jìn)一步累積他們的證據(jù),研究人員用轉(zhuǎn)基因去除serpinB1基因的小鼠進(jìn)行實(shí)驗,使這些老鼠處于兩種促進(jìn)正常小鼠β細(xì)胞生產(chǎn)的措施下。在一個實(shí)驗中,修改后的小鼠接受了高脂飲食。在另一個實(shí)驗中,小鼠被喂食了一種可提高血糖水平的復(fù)合物。在這兩種情況下,缺乏serpinB1的小鼠比對照組小鼠產(chǎn)生了更少的serpinB1。
通過在一個非常不同的生物中檢測serpinB1的作用,擴(kuò)大了對于serpinB1的理解,瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的合作者Olov Andersson和Christos Karampelias制備了一個高表達(dá)serpinB1基因的斑馬魚模型。結(jié)果是,β細(xì)胞的生長顯著增加。
更引人注目的是,當(dāng)給這些魚喂食一種可摧毀它們所有β細(xì)胞的化合物時,卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的的研究人員可以看到,新的β細(xì)胞出現(xiàn)了。Kulkarni博士指出:“這對于治療1型糖尿病,可能具有特定的意義,這種疾病患者體內(nèi)大部分的β細(xì)胞都消失了。”
在人類中,Joslin糖尿病中心的科學(xué)家們研究了一組患者(49人),他們發(fā)現(xiàn),胰島素抵抗和血循環(huán)中的serpinB1水平之間有一種相關(guān)性。另外,他們發(fā)現(xiàn),一組攜帶該基因突變的患者,與2型糖尿病相關(guān),并且他們正跟進(jìn)探究這個突變是否會改變β細(xì)胞群。
現(xiàn)在,Kulkarni博士和他的同事正在以更廣闊的視野,在各種糖尿病患者中,尋找serpinB1突變和血液中的蛋白水平。此外,研究人員正在研究如何這個蛋白是如何被調(diào)控的,以及它促進(jìn)β細(xì)胞增殖的分子機(jī)制。
Kulkarni博士說,重要的是,β細(xì)胞在人造serpinB1存在時會正常地分泌胰島素,響應(yīng)血糖水平的變化,從而表明該蛋白可促進(jìn)正常運(yùn)作的β細(xì)胞的生長。他指出,使用這種方法來培養(yǎng)細(xì)胞,也避免了通過修改干細(xì)胞或其他類型細(xì)胞發(fā)展β樣細(xì)胞時所遇到的長期穩(wěn)定性問題。
總體而言,確定血液中自然循環(huán)的生長因子,可以為構(gòu)建健康的β細(xì)胞,提供潛在的主要優(yōu)勢,他說:“我們期待著快速向前推進(jìn)這項工作,把這項結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。”