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Nature遺傳學:決定多能性的lincRNA

日期:2015-11-27 08:45:31

 斯坦福大學醫學院的研究人員發現,古代病毒感染留下的遺傳學物質,在人類發育過程中起到了非常關鍵的作用。這項研究發表在十一月二十三日的Nature Genetics雜志上。

 

斯坦福大學此前的一項研究顯示,早期人類胚胎具有許多源自病毒的非編碼RNA。研究人員現在發現,受精的人類卵細胞需要這樣的非編碼RNA,才能在早期發育中獲得多能性。阻斷這些RNA分子的生產,發育就無法繼續進行。

 

“這些病毒序列最初可能威脅著我們人類的生存,但它們如今已經為基因組所用了,”文章通論作者,斯坦福大學的助理教授Vittorio Sebastiano說。“這些序列很可能對人類特有的屬性和基礎的細胞過程做出了重要貢獻。”

 

多能性是指細胞成為機體內所有細胞和組織的能力,Sebastiano及其同事一直致力于探索細胞獲得多能性的具體機制。舉例來說,人類卵細胞在受精之后就會具備多能性。此外,人們還開發了將成體細胞轉變為誘導多能細胞的iPS技術。這一技術在疾病模擬、藥物篩選和細胞治療中有著巨大的應用前景,被人們視為細胞療法的新希望。不過,人們一直不清楚細胞在多能性獲得過程中的具體分子細節。

 

古老病毒的感染

 

眾所周知,一種被稱為lincRNA的長非編碼RNA參與了許多重要的生物學過程,包括多能性的獲得。這些分子是根據基因組DNA生成的,但并不指導蛋白質合成,而是以RNA形式起作用,影響其他基因的表達。

 

研究人員通過RNA測序技術在人類胚胎干細胞中檢測高水平表達的lincRNA。這類分析在過去很有挑戰性,因為這些分子含有高度相似的重復性區域,難以得到準確的測序結果。研究人員鑒定了兩千多個未知的RNA序列,其中146個在胚胎干細胞中特異性表達。他們對表達水平最高的23RNAHPAT1-23)進行了深入研究。研究顯示,有13RNA幾乎完全是古老病毒HERV-H感染之后留下的遺傳學物質。

 

HERV-H是一種逆轉錄病毒。這些病毒會將自己的遺傳學物質插入被感染細胞,通過這種方式利用細胞的蛋白生產機器,生產病毒蛋白并裝配出新的病毒顆粒。這些新的病毒顆粒隨后又去感染其他細胞。如果是精細胞或者卵細胞受到感染,逆轉錄病毒的序列將會傳遞給下一代。

 

當前最受矚目的逆轉錄病毒無疑是能夠引起艾滋病的HIV。這些病毒傳染性很強,能夠感染新的宿主細胞。不過古老逆轉錄病毒在我們基因組中留下的痕跡,通常被認為是惰性序列。經過數百萬年的進化和突變積累,這些序列幾乎已經沒有能力指揮功能性蛋白的合成。

 

在胚胎干細胞中鑒定到HPAT1-23之后,Sebastiano及其同事研究了它們在人類囊胚中的表達情況。囊胚是卵細胞受精后形成的中空細胞團。研究表明,HPAT2HPAT3HPAT5只在囊胚的內細胞團表達,而內細胞團將發展為胎兒。研究人員在2-細胞胚胎的一個細胞中阻斷了這些lincRNA的表達,結果這個細胞無法成為胚胎內細胞團的一部分。進一步研究顯示,成體細胞重編程為誘導多能干細胞也需要這三個lincRNA的表達。

 

靈長動物的特色

 

“我們首次發現源自病毒的lincRNA直接參與人類發育的關鍵步驟,并且起到了必不可少的作用,”Sebastiano說。“值得注意的是,這些序列只存在于靈長動物中。它們很可能給靈長動物賦予了獨特的屬性,使其與其它動物區分開。”

 

此外,研究人員還闡明了HPAT-5對多能性的特異性影響,它能與另一類涉及多能性的RNAlet-7)互作并將其隔離起來。

 

“在此之前,我們認為逆轉錄病毒元件主要以同樣的方式起作用,”文章第一作者Jens Durruthy-Durruthy博士說。“現在我們知道它們其實是獨立的功能元件,在細胞中承擔著特異性的重要功能。靈長類動物在進化過程中回收利用了逆轉錄病毒的遺留物,使其成為個體發育的必要元件,這是一件非常有趣的事。”

 


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