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Science揭示重要測序發現

日期:2015-10-13 08:54:44

 來自霍華德休斯醫學研究所的(HHMI)的科學家們發現,正常成人大腦的單個神經元中可能有1000多個遺傳突變,而它周圍的細胞中卻不存在這些突變。其中大多數的突變似乎是在大腦發育完成后基因被積極利用之時產生的。

 

該研究的領導者、波士頓兒童醫院HHMI研究員Christopher Walsh說:“我們發現大腦利用的大多數基因都是最脆弱,最有可能突變的基因。”

 

Walsh、哈佛醫學院計算生物學家Peter Park及同事們將這些研究結果發布在102日的《科學》(Science)雜志上。

 

目前尚不清楚這些自然出現的突變對于正常大腦功能的影響,以及它們對疾病有多少貢獻。但通過追蹤細胞間的突變分布,Walsh和同事們已經了解到了有關人類大腦形成機制的新信息。

 

Walsh說:“單個神經元的基因組就像這個細胞的考古記錄。我們可以在共享突變模式中讀取出它的譜系。我們現在知道了,如果能夠在足夠多的大腦中檢測足夠多的細胞,我們就可以解構出人類大腦發育的整體模式。”

 

各種形態、大小和功能的細胞在大腦內部緊密地交纏,幾百年來科學家們一直想知道這種多樣性產生的機制。由于來自Walsh實驗室和其他研究團體的證據表明,影響了大腦小部分細胞的突變可引起嚴重的神經系統疾病,科學家們進一步對神經元間的基因組變異性產生了興趣。然而直到最近,由于神經元內的DNA量稀少阻礙了科學家們去探究這種多樣性。

 

盡管研究人員可以從單個神經元中分離出遺傳物質,沒有足夠的DNA完成測序,無法進行細胞間比較。多虧過去的幾年里擁有了一些可用于擴增單細胞全基因組的技術,Walsh的研究小組著手完成了當前的研究(延伸閱讀:北大謝曉亮、黃巖誼教授PNAS開發單細胞測序新技術)?,F在有了足夠的DNA,科學家們可以充分測序單個神經元的基因組,搜索出在哪些地方細胞的遺傳密碼不同于其他的細胞。

 

科學家們從三位去世的成人捐贈的健康大腦中分離出了36個神經元并測序了它們的基因組。為了進行比較,科學家們還從每個個體的心臟中分離出了細胞進行DNA測序。這項工作生成了堆積成山的數據,WalshParkPark研究小組的博士后Semin Lee合作了解了其意義。他們發現每個神經元的基因組都是獨特的。每個神經元都有1000多個點突變,只有少數突變出現在一個以上的細胞中。并且,變異形式并非如科學家們預期的那樣。

 

Walsh說:“我們預計這些突變看起來會像癌癥突變那樣。癌癥突變往往會在DNA錯誤復制之時出現。事實上,它們具有自身獨特的標簽。存在于大腦中的突變大部分看起來出現在細胞表達它們的基因之時。”

 

神經元不分裂,大多數時間它們的DNA緊密捆綁,免于受到損傷。當細胞需要開啟基因時,它會打開DNA,暴露出基因使得它可以被復制成RNA,這是蛋白質合成的第一步?;谒麄冊谏窠浽邪l現的突變類型及位置,科學家們認為大多數DNA損傷發生在解鏈和復制過程中。

 

盡管神經元中的大多數突變是獨特的,一小部分出現在了多個細胞中。這表明了這些突變起源于腦細胞仍在分裂之時——這一過程在出生前便完成。這些早期突變隨細胞分裂和遷移傳遞下去,科學家們能夠利用它們來重建部分大腦發育史。

 

Walsh實驗室博士后Mollie Woodworth說:“我們知道共享某一突變的細胞是相關的,我們可以看看成體中不同的細胞在發育過程中與彼此的關系。”他們的繪圖揭示出密切相關的一些細胞最終在成人大腦中可以遠離彼此。一塊腦組織可能包含有來自5個不同譜系的細胞,這些譜系甚至在發育大腦與胎兒的其他組織分離之前便已發生分歧。

 

“我們可以鑒別出在大腦出現之前極早期發生的突變,我們發現具有這些突變的細胞緊靠著具有完全不同突變的細胞,”Woodworth說。事實上,科學家們發現相比鄰近神經元,一種特殊的神經元與心臟細胞更密切相關。

 

科學家們說,具有不同發育起源的細胞混合在一起或許保護了大腦避免受到早期產生的、潛在有害的突變的影響。盡管科學家們編錄的大多數突變是無害的,他們確實碰到了一些破壞基因的突變,當大腦中的這些基因受損之時可以引起疾病。“通過擁有非?;祀s的細胞群,緊靠彼此、負責相似任務的細胞相互的關系卻并不密切,因此它們不大可能共享相同的有害突變,”Michael Lodato說。這可以減少干擾局部腦功能的特定突變的風險。

 


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