Cell子刊:殺死癌細胞的候選藥物
日期:2015-08-11 09:02:48
最近,研究人員篩選出一種候選藥物,可過度刺激對腫瘤生長至關重要的的蛋白質(zhì),有望成為治療多種癌癥的一種新策略。癌細胞需要快速的分裂,從而使其處于一種極度緊張的狀態(tài),這種方法可以通過將細胞應激逼到臨界點而發(fā)揮作用。研究人員在八月十日的《Cancer Cell》發(fā)表研究表明,這種藥物能夠有效地抑制乳腺癌小鼠模型的腫瘤生長,并能有效地殺死形形色色的人類癌細胞。延伸閱讀:促使癌細胞死亡的分子途徑。
本文共同資深作者、貝勒醫(yī)學院的David Lonard指出:“之前一直沒有開發(fā)出任何一種藥物,能夠刺激癌基因而促進治療。我們的原型藥物可在多種類型的癌癥中起作用,并鼓勵我們,這可能向癌癥藥物庫添加了一種更為普遍的藥物。”
因為癌細胞在癌基因(將細胞轉(zhuǎn)化成癌細胞的基因)中獲得了基因突變,以支持其生長和存活,大量的研究都集中在識別可被抗癌藥靶定的癌基因。類固醇受體共激活因子(SRC)癌基因家族成員,特別有前途作為治療靶標,因為這些蛋白質(zhì)位于關鍵信號通路(癌細胞用以快速生長、擴散到其他組織,并獲得耐藥性)的連接點。在以往的一項研究中,Lonard和本文共同作者、貝勒醫(yī)學院的Bert OMalley,篩選了大量的化合物,以識別可殺死多種癌細胞并抑制動物模型腫瘤生長的SRC抑制分子。
這些化合物類似于傳統(tǒng)的治療方法,旨在抑制關鍵癌基因的活性。但是Lonard和OMalley有一個違反直覺的想法:如果他們能通過過度刺激SRCs而破壞關鍵的信號通路并殺死癌細胞將會怎樣?畢竟,癌細胞在很大程度上依賴SRCs,來精心編排一系列的細胞活動,所以,在破壞癌細胞中信號活動的平衡方面,SRC刺激可能像SRC抑制一樣有效。
為了驗證這個想法,他們篩選了成千上萬種化合物,確定出一種強效的SRC激活劑,被稱為MCB-613。這種化合物能夠殺死人類乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌細胞,同時保留正常細胞。當研究人員給13只乳腺癌小鼠施用候選藥物mcb-613時,該候選藥物幾乎可以完全消除腫瘤的生長,而不產(chǎn)生毒性,而在14只對照小鼠中,在超過7周的時間內(nèi),腫瘤繼續(xù)增長了約14倍。
MCB-613可通過使未折疊蛋白聚集在稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)的細胞結構中,而殺死癌細胞。為了支持其快速增殖,癌細胞必須合成大量的蛋白質(zhì),使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處于極度緊張的狀態(tài),以跟上正常折疊蛋白質(zhì)的大工作量。SRCs的過度刺激,對ER提出了額外的要求——此時它已經(jīng)是最大容量運行,從而造成了大量未折疊蛋白的積累。這會引發(fā)一種細胞應激反應,反過來又會導致被稱為活性氧的有毒分子的積累。
總而言之,這些研究結果表明,將SRC活性升高,超越其癌細胞中已經(jīng)存在的高水平,可進一步給它們最大化的應激反應系統(tǒng)施壓,并選擇性地殺死它們。在未來的研究中,研究人員將繼續(xù)探索,SRCs通過哪種機制殺死了癌細胞,并將篩選更好的SRC活化劑。OMalley說:“我們樂觀地認為,這些藥物最終將會找到自己的方式進入臨床,造福于患者。”